氟尿嘧啶注射液與5種藥物配伍的穩(wěn)定性研究

朱輝婭，謝永忠，凌志剛，姚 玲，方先駿

(1.黃山市人民醫(yī)院藥劑科，黃山 245000；2.黃山市食品藥品檢驗中心藥品部，黃山 245000；3.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，合肥 230022)

氟尿嘧啶注射液是臨床應(yīng)用最多的嘧啶類抗代謝藥，在抗腫瘤治療中占有重要地位[1-7]。根據(jù)藥品說明書中用法用量的要求，氟尿嘧啶注射液靜脈滴注時間每次不得少于6～8 h,或者用輸液泵連續(xù)靜脈滴注給藥維持24 h。在臨床實際應(yīng)用中，常用輸液泵進行24 h持續(xù)靜脈給藥。腫瘤患者在使用氟尿嘧啶注射液的同時，通常還需靜滴止吐藥、糖皮質(zhì)激素等其他藥物，為減輕病人的痛苦，臨床上常用雙通管或三通管配合輸液泵進行氟尿嘧啶注射液和其他藥物的同時靜脈輸注[8-10]。本研究將氟尿嘧啶注射液與臨床常用的注射用泮托拉唑鈉、地塞米松磷酸鈉注射液、鹽酸阿扎司瓊注射液、鹽酸格拉司瓊注射液和鹽酸甲氧氯普胺注射液進行配伍，考察其穩(wěn)定性，旨在為臨床安全合理用藥提供理論依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1儀器 UV-2550型紫外分光光度計(日本島津儀器有限公司)；PB-10型酸度計(德國Sartorius公司)；GWJ-6型不溶性微粒檢測儀(天津天大天發(fā)科技有限公司)；SMC 30D型滲透壓儀(天津天河分析儀器有限公司)。

1.2試藥 氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批號FA200201)；注射用泮托拉唑鈉(武漢人福藥業(yè)有限公司，批號20200414-1)；地塞米松磷酸鈉注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司，批號2003092212)；鹽酸阿扎司瓊注射液(南京制藥廠有限公司，批號20200501)；鹽酸格拉司瓊注射液(北京協(xié)和藥廠，批號190201)；鹽酸甲氧氯普胺注射液(上海禾豐制藥有限公司，批號05200303)；9 mg·mL-1氯化鈉注射液(批號E20060706)和50 mg·mL-1葡萄糖注射液(批號E20060501)，均購自四川科倫藥業(yè)股份有限公司。

2 實驗方法

2.1供試品溶液的制備 根據(jù)臨床實際用藥的溶媒情況，將質(zhì)量濃度為25 mg·mL-1的氟尿嘧啶注射液1 mL溶于25 mL生理鹽水中，經(jīng)過稀釋制成質(zhì)量濃度為10 μg·mL-1的溶液①；將注射用泮托拉唑鈉80 mg溶于15 mL生理鹽水中，經(jīng)過稀釋制成質(zhì)量濃度為26.67 μg·mL-1的溶液②；將質(zhì)量濃度為5 mg·mL-1的地塞米松磷酸鈉注射液1 mL溶于100 mL生理鹽水中，作為溶液③；將質(zhì)量濃度為5 mg·mL-1的鹽酸阿扎司瓊注射液1 mL溶于50 mL生理鹽水中，作為溶液④；將質(zhì)量濃度為1 mg·mL-1的鹽酸格拉司瓊注射液1 mL溶于50 mL生理鹽水中，作為溶液⑤；將質(zhì)量濃度為10 mg·mL-1的鹽酸甲氧氯普胺注射液1 mL溶于500 mL 50 mg·mL-1的葡萄糖溶液中，作為溶液⑥。取溶液①和②各50 mL混合制成混合液A，取溶液①和③各50 mL混合制成混合液B，取溶液①和④各50 mL混合制成混合液C，取溶液①和⑤各50 mL混合制成混合液D，取溶液①和⑥各50 mL混合制成混合液E。

2.3外觀變化觀察 將混合液A、B、C、D和E放置0、0.5、1、2、4、6 h，在各時間點用目視觀察法觀察溶液外觀是否發(fā)生變化。

2.4pH值的穩(wěn)定性考察 用PB-10型pH計分別于0、0.5、1、2、4、6 h測定混合液A、B、C、D和E的pH值。每次使用前用蒸餾水將玻璃電極球沖洗多次，再用濾紙吸干，將玻璃球浸入待測溶液。測定時，待數(shù)值出現(xiàn)“S”時表明讀數(shù)穩(wěn)定，讀取數(shù)值，每個樣品重復(fù)測定3次取平均值。

2.5滲透壓的穩(wěn)定性考察 在室溫條件下，分別于 0、0.5、1、2、4、6 h使用滲透壓儀測定待測液的滲透壓摩爾濃度，每個樣品重復(fù)測定3次取平均值。

2.6不溶性微粒的穩(wěn)定性考察 分別于0、0.5、1、2、4、6 h用不溶性微粒檢測儀測定混合液A、B、C、D和E的微粒數(shù)量，每個樣品重復(fù)測定3次取平均值。

3 結(jié)果

3.1紫外吸光度值A(chǔ)測定結(jié)果 分別于0、0.5、1、2、4、6 h測定混合液A、B、C、D和E的紫外吸光度值A(chǔ)，各溶液紫外吸收變化及RSD值見表1，穩(wěn)定性比較見表2。

表1 不同時間吸光度檢測結(jié)果(n=3)

表2 不同時間穩(wěn)定性比較

由表2可知，混合液B、C、D和E在0～6 h內(nèi)吸光度值A(chǔ)無明顯變化(RSD<5%)，說明混合液B、C、D和E在0～6 h內(nèi)含量穩(wěn)定?；旌弦篈在0～6 h內(nèi)穩(wěn)定性有所改變，這與注射用泮托拉唑鈉的性質(zhì)有關(guān)。注射用泮托拉唑鈉為強堿性化合物，在強堿性條件下制劑才穩(wěn)定[12-14]。注射用泮托拉唑鈉配成混合液后，隨著pH值的降低，藥物的穩(wěn)定性逐漸下降。但在0～2 h內(nèi)，混合液A在266、293 nm波長處吸光度RSD值分別為3.9%、4.6%，說明混合液A在2 h內(nèi)含量較穩(wěn)定。在測定吸光度值A(chǔ)的同時，對各混合液進行紫外掃描(200～400 nm)。結(jié)果顯示，混合液A、B、C、D和E在紫外吸收圖譜中吸收曲線未發(fā)生改變。

3.2外觀性狀 混合液A、B、C、D和E在6 h內(nèi)外觀性狀均為澄明溶液。

3.3pH值變化 混合液A、B、C、D和E在0～6 h內(nèi)pH值無明顯變化，RSD<5.0%，表明穩(wěn)定性較好。pH值變化見表3。

表3 不同時間pH值檢測結(jié)果 (n=3)

3.4滲透壓變化 混合液A、B、C、D和E在0～6 h內(nèi)滲透壓無明顯變化，RSD<5.0%，表明穩(wěn)定性較好。滲透壓變化見表4。

表4 不同時間滲透壓檢測結(jié)果 (n=3)

3.5不溶性微粒檢測結(jié)果 不溶性微粒檢測結(jié)果見表5。

4 討論

由表5可知，5種混合液在4 h內(nèi)微粒數(shù)大部分高于《中國藥典》的規(guī)定值[15]，在6 h時基本都處于正常值范圍。微粒數(shù)從0～6 h呈明顯減少的趨勢。如果不溶性微粒是由于兩者輸液配伍后產(chǎn)生，隨著時間的推移，不溶性微粒的檢測值應(yīng)逐漸上升[16]，因此，5種混合液配伍后在0 h時測定的不溶性微粒不應(yīng)是2種藥物的接觸發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生的，出現(xiàn)此種情況的原因可能是剛開始時由于2種輸液在拿取時的振搖以及輸液混合過程中而產(chǎn)生大量的微小氣泡，儀器檢測時誤將氣泡當(dāng)成微粒進行計數(shù)，導(dǎo)致計數(shù)結(jié)果偏高[17-19]。在輸液靜置一段時間排除了小氣泡的干擾后，不溶性微粒的測定值達(dá)到《中國藥典》的規(guī)定值。為提高輸液的安全性，建議臨床在輸液時采用終端過濾器[20]。

氟尿嘧啶注射液與地塞米松磷酸鈉注射液、鹽酸阿扎司瓊注射液、鹽酸格拉司瓊注射液和鹽酸甲氧氯普胺注射液混合后的溶液在6 h內(nèi)吸光度值A(chǔ)、外觀、pH值和滲透壓均無明顯變化，說明其混合液在6 h內(nèi)穩(wěn)定性良好，臨床在使用氟尿嘧啶注射液時可以配合雙通管或三通管輸入地塞米松磷酸鈉注射液、鹽酸阿扎司瓊注射液、鹽酸格拉司瓊注射液和鹽酸甲氧氯普胺注射液。而氟尿嘧啶注射液與注射用泮托拉唑鈉配伍后的混合液在0～2 h內(nèi)含量無明顯變化，2～6 h內(nèi)含量變化明顯，但外觀、pH值、滲透壓及不溶性微粒數(shù)量無明顯變化。建議注射用泮托拉唑鈉盡量單獨輸注，若要使用氟尿嘧啶注射液泵配合雙通管或三通管輸注注射用泮托拉唑鈉時應(yīng)保證輸液在2 h內(nèi)輸注完，若超過2 h則不建議使用。本實驗對臨床用注射液配伍后其理化性質(zhì)的變化進行了研究，結(jié)果可供臨床配伍使用時參考。