熒光顯影技術(shù)對(duì)甲狀腺癌預(yù)后的影響

郭芮妤 白海珍

【摘要】隨著吲哚菁綠（ICG）近紅外熒光成像技術(shù)在甲狀腺外科手術(shù)中得以應(yīng)用，ICG在術(shù)中識(shí)別并有效保護(hù)甲狀旁腺的作用逐漸被認(rèn)同。本文就ICG在甲狀腺癌手術(shù)中識(shí)別淋巴結(jié)、評(píng)估甲狀旁腺灌注功能展開(kāi)作一綜述，幫助我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)ICG近紅外熒光成像技術(shù)對(duì)甲狀腺癌預(yù)后的影響。

【關(guān)鍵詞】吲哚菁綠;近紅外熒光成像;甲狀腺癌;甲狀旁腺

一、吲哚菁綠在淋巴結(jié)示蹤中的應(yīng)用

完全的外科手術(shù)切除是決定預(yù)后的重要因素，殘余的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素，甲狀腺乳頭狀癌隱匿性的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可高達(dá)70%-80%[]， 故中央?yún)^(qū)成為了最早且最廣泛的轉(zhuǎn)移部位。因此，對(duì)于甲狀腺惡性腫瘤患者而言，淋巴結(jié)的徹底清掃可以改善其總體預(yù)后。

1.1淋巴結(jié)清掃原則的中美對(duì)比

對(duì)于分化型甲狀腺乳頭狀癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）的頸部淋巴結(jié)清掃范圍， 中美指南僅有側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)的清掃范圍相同， 而在其余的清掃范圍上相同點(diǎn)并不多[]：美國(guó)指南提出了中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的適應(yīng)證以及不做頸部淋巴結(jié)清掃的適應(yīng)證， 而在中國(guó)指南中均未提出（表1）;美國(guó)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)預(yù)防性行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)甚至建議術(shù)前懷疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者均行側(cè)頸區(qū)的淋巴結(jié)清掃術(shù);而在國(guó)內(nèi)，預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃存在爭(zhēng)議，部分學(xué)者[]并不主張行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)， 但是認(rèn)為術(shù)中必須打開(kāi)頸部血管鞘探查;有研究發(fā)現(xiàn)[]69%預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃后提示有癌轉(zhuǎn)移，故有必要預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴清掃，否則將有三分之一的病人有癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，面臨二次手術(shù)，但不推薦預(yù)防性清掃側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)。因此，術(shù)中有效識(shí)別轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)對(duì)是否進(jìn)行淋巴結(jié)清掃起到最大輔助作用。

1.2 吲哚菁綠在淋巴結(jié)識(shí)別中的作用

利用ICG特異性淋巴趨向性，可在術(shù)中進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)顯影，行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymphnodebiopsy，SLNB），明確是否發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前ICG示蹤前哨淋巴結(jié)主要應(yīng)用于乳腺癌手術(shù)中，且在乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中已經(jīng)有對(duì)比研究證明ICG熒光劑與納米碳示蹤劑具有相似性能[]。但熒光示蹤法應(yīng)用于甲狀腺癌的SLNB的研究在國(guó)內(nèi)外報(bào)道很少。柳禎等人[]最早在2013年用25只兔子進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，把ICG和亞甲藍(lán)分別注入兔甲狀腺中，觀(guān)察其示蹤淋巴結(jié)的情況，研究結(jié)果表明，和亞甲藍(lán)染料法相比，ICG熒光示蹤法的檢出率和準(zhǔn)確性更高，為后續(xù)臨床研究開(kāi)展提供了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)依據(jù)。金昌國(guó)等人[]用這兩種方法對(duì)30只兔的甲狀腺前哨淋巴結(jié)進(jìn)行對(duì)比研究也得出同樣的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)兩種方法的檢出率分別為91.7%和70.5%，準(zhǔn)確率分別為92.7%和70.8%。在隨后即展開(kāi)了一系列ICG與納米碳的臨床對(duì)照研究，2019年張星等人在一項(xiàng)70例經(jīng)乳暈路入腔鏡手術(shù)研究中，ICG組與納米碳組的術(shù)后中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)獲取數(shù)目存在顯著差異（P=0.02），ICG與納米碳的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)獲取數(shù)分別為4.6+1.0、3.8+1.2;相反的是，2020年尚興國(guó)等人在103例甲狀腺微小乳頭狀癌的根治術(shù)中對(duì)比ICG及納米碳兩種示蹤劑發(fā)現(xiàn)，納米碳組在獲取淋巴結(jié)數(shù)目、<0.5cm淋巴結(jié)獲取數(shù)目及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目均高于ICG組，而在直徑>0.5cm的淋巴結(jié)獲取數(shù)目中，二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。熒光示蹤法能有效提高甲狀腺癌SLNB的檢出范圍，明確頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，對(duì)于臨床上甲狀腺癌的分期、手術(shù)具體方案的選擇及預(yù)后評(píng)估意義重大，但仍需臨床上多中心、大樣本的數(shù)據(jù)支持，同時(shí)有待更多的關(guān)于納米碳與ICG的臨床對(duì)照研究。

二、吲哚菁綠在評(píng)估甲狀旁腺功能中的應(yīng)用

ICG除了對(duì)PG及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)有識(shí)別作用以外，還可以在術(shù)前、術(shù)中實(shí)時(shí)顯示組織、器官的血流灌注情況，進(jìn)而評(píng)估PG功能及術(shù)后低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)。尼薩爾-扎迪的團(tuán)隊(duì)在2016年首次嘗試分析了ICG在全甲狀腺切除術(shù)中識(shí)別和評(píng)估PG的活力，團(tuán)隊(duì)將0表示為PG未攝取熒光，1表示為<30%攝取量，2表示為30-70%攝取量，3表示為>70%熒光攝取量;該研究發(fā)現(xiàn)在術(shù)后PTH小于9pg/ml的患者中，至少有2個(gè)PG的顯影分級(jí)為1;同樣的，當(dāng)評(píng)分為1的PG數(shù)目少于2個(gè)時(shí)，PTH濃度至少是19.5pg/ml。因此得出結(jié)論，即術(shù)后低鈣血癥水平與術(shù)中ICG攝取熒光度有關(guān)，ICG可能是評(píng)估術(shù)后PG功能低下風(fēng)險(xiǎn)的有效手段，除此之外，該研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)后第一天血清鈣水平與PG的一個(gè)或多個(gè)灌注無(wú)明顯差異。同樣的，在洪元宇等人的研究中也證實(shí)了這一點(diǎn)，雖然ICG組的意外PG切除率比對(duì)照組的低，但對(duì)照組減少的多個(gè)PG的情況并沒(méi)有增加其術(shù)后暫時(shí)性及永久性PG減退率，其分別為P=0.842及P=0.657，并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以上表明通過(guò)ICG評(píng)估至少有一個(gè)灌注良好的PG就可以排除術(shù)后發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。隨后Jordi Vidal Fortuny等人[]研究也發(fā)現(xiàn)熒光強(qiáng)度反映了聚焦區(qū)域的血液灌注，即PG熒光灌注與術(shù)后PG功能存在相關(guān)性，其中0為黑色，代表PG沒(méi)有血管化;1為灰色或異質(zhì)，2為白色，代表PG血管形成良好。這有效說(shuō)明了ICG是目前估計(jì)術(shù)中PG血管供應(yīng)的唯一可用方法。但也有研究得出結(jié)論，ICG雖有效預(yù)測(cè)PG血管形成，但無(wú)法評(píng)估術(shù)后24小時(shí)血鈣和PTH水平。綜上所述，ICG熒光攝取與PG活力之間的關(guān)聯(lián)性仍需要大量數(shù)據(jù)支持才能得出肯定結(jié)論，而關(guān)于PG攝取熒光強(qiáng)度也需要進(jìn)一步量化。

三、吲哚菁綠熒光劑在甲狀腺外科中應(yīng)用的缺陷

ICG熒光成像技術(shù)雖然在甲狀腺外科手術(shù)中有一定的優(yōu)勢(shì)，但它未廣泛應(yīng)用于臨床，最根本的原因是由于它缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。這包括ICG的最佳給藥濃度、給藥頻率、顯影時(shí)間及其熒光強(qiáng)度均無(wú)統(tǒng)一量化標(biāo)準(zhǔn)。最早在2014年的一項(xiàng)狗甲狀腺研究實(shí)驗(yàn)中[]得出了可視化狗PG的最佳ICG濃度為18.75ug/kg，隨后在眾多學(xué)者研究后得出可視化人PG的最佳ICG濃度是2.5mg/ml。國(guó)內(nèi)Zha等人[]最早開(kāi)展并報(bào)道了ICG熒光示蹤法在甲狀腺癌術(shù)中SLN活檢的臨床研究，9例甲狀腺癌患者為實(shí)驗(yàn)組，9例良性患者為對(duì)照組，在實(shí)驗(yàn)組又根據(jù)ICG注射濃度不同隨機(jī)均分甲乙丙3組，結(jié)果表明ICG濃度為2.5mg/ml的乙組前哨淋巴結(jié)檢測(cè)的靈敏度高達(dá)91.3%，而甲丙組靈敏度也達(dá)到83.3%和81.82%。另外一個(gè)關(guān)于ICG未廣泛應(yīng)用于臨床的原因就是甲狀旁腺自身熒光（Autofluorescence，AF）影響檢測(cè)PG的能力，有一項(xiàng)研究表明[]，甲狀腺自發(fā)熒光與吲哚菁綠熒光（indocyaninegreen fluorescence，ICGF）的PG檢出率分別為98%和95%，此外，AF比ICGF更頻繁地發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺的位置。我們認(rèn)為吲哚菁綠在識(shí)別異位甲狀旁腺和全甲切術(shù)后的甲狀旁腺中意義重大，而在單純甲狀旁腺切除中的識(shí)別能力弱。

四、結(jié)語(yǔ)

這篇綜述整理了ICG在甲狀腺手術(shù)中對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的示蹤和PG功能的評(píng)估的臨床應(yīng)用，也分析了當(dāng)下ICG血管造影的不成熟及其面臨的挑戰(zhàn)。隨著國(guó)內(nèi)外各項(xiàng)臨床研究的不斷開(kāi)展，其在術(shù)中識(shí)別PG的靈敏度和準(zhǔn)確度將進(jìn)一步提高，有望在術(shù)中量化判斷PG的血供情況，徹底改善PG保護(hù)的現(xiàn)狀，指導(dǎo)甲狀腺和PG手術(shù)的高效進(jìn)行;同時(shí)ICG介導(dǎo)的 SLNB技術(shù)在甲狀腺癌術(shù)中將不斷成熟并普及，在不久的將來(lái)可能重新制定甲狀腺癌的手術(shù)方式和標(biāo)準(zhǔn)。

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通訊作者：白海珍，E-mail： baihaizhen@ 163.com