葡萄糖-6-磷酸脫氫酶在腫瘤中作用的研究進(jìn)展

孫鍵，毛星星，龍圓圓，沙夢琪，劉喜平，陳艷*，黃佩*

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）作為磷酸戊糖途徑（PPP）的關(guān)鍵酶，通過調(diào)節(jié)核糖-5-磷酸（R-5-P）和還原型輔酶Ⅱ（NADPH）的生成，在核苷酸和脂質(zhì)的生物合成以及維持氧化還原的動態(tài)平衡中起著至關(guān)重要的作用。G6PD的活性在快速增殖的細(xì)胞中明顯升高，適當(dāng)增強(qiáng)G6PD表達(dá)可以延長轉(zhuǎn)基因小鼠的壽命，嚴(yán)重的G6PD缺乏常導(dǎo)致胚胎發(fā)育缺陷甚至死亡[1-4]。現(xiàn)有研究表明，G6PD表達(dá)及活性異常不但與自噬、胰島素抵抗、感染、炎癥以及糖尿病、高血壓等多種病理生理及疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[5]，也與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文總結(jié)了腫瘤中G6PD參與的代謝反應(yīng)及與G6PD表達(dá)、活性相關(guān)的信號通路的研究成果，并對G6PD是否能作為潛在的抗腫瘤治療靶點進(jìn)行 了討論。

1 G6PD與腫瘤密切相關(guān)

腫瘤的發(fā)生是一個動態(tài)而復(fù)雜的過程，能量及代謝的改變是腫瘤的基本特征之一[6]。正常細(xì)胞中，葡萄糖通過糖酵解生成丙酮酸，丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A后，進(jìn)入線粒體參與三羧酸循環(huán)（TCA）[7]，最終通過氧化磷酸化生成三磷酸腺苷（ATP），同時也為脂質(zhì)和非必需氨基酸的合成提供了中間代謝產(chǎn)物[8]。然而，腫瘤細(xì)胞對上述代謝途徑進(jìn)行了重新編程[9]。代謝的重新編程導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞獲得能量的主要方式變?yōu)橛醒跆墙徒猓╓arburg效應(yīng)）[10]。葡萄糖在進(jìn)入細(xì)胞后被己糖激酶磷酸化為葡萄糖-6-磷酸（G-6-P），并經(jīng)過一系列反應(yīng)生成丙酮酸，最終可通過糖酵解獲得能量。大量的糖酵解代謝中間產(chǎn)物也促進(jìn)了PPP，PPP包括氧化分支和非氧化分支。在PPP的氧化分支中，G-6-P被氧化代謝生成R-5-P和NADPH；在非氧化分支中，PPP則是以糖酵解代謝中間產(chǎn)物為原料進(jìn)行可逆反應(yīng)，其主要作用是生成R-5-P[11]。

G6PD作為PPP氧化分支的限速酶，參與調(diào)節(jié)R-5-P和NADPH的合成[11]。R-5-P不僅是核苷酸合成的重要成分，也是細(xì)胞內(nèi)多種生物分子的合成前體，其中包括ATP、ADP、AMP、c-AMP、輔酶A、FAD、NAD（P）和NAD（P）H等?？焖僭鲋车哪[瘤細(xì)胞需要大量的R-5-P以維持其生長和生存所需的核苷酸及其他生物分子合成的需求。PPP的另一代謝產(chǎn)物，NADPH可以促進(jìn)四氫葉酸（胸苷酸合成酶輔助因子）的生成及參與核苷酸還原酶的合成[12-13]。此外，脂質(zhì)的合成同樣也需要NADPH的參與，如膽固醇的合成等[14]。因此，G6PD調(diào)控R-5-P及NADPH的生成對于腫瘤細(xì)胞大分子物質(zhì)的生物合成至關(guān)重要。G6PD主要參與的腫瘤生物學(xué)過程見圖1。

圖1 G6PD主要參與的腫瘤生物學(xué)過程Figure 1 Biological processes that G6PD mainly involved in tumor

NADPH還能通過維持谷胱甘肽（GSH）的還原形態(tài)，影響GSH對活性氧（ROS）的解毒功能，而ROS解毒功能在抗氧化應(yīng)激的反應(yīng)中起著核心作用。ROS對細(xì)胞具有多重作用[15]，如低水平ROS可通過激酶與磷酸水解酶的轉(zhuǎn)錄后修飾使細(xì)胞存活，進(jìn)而促進(jìn)正常細(xì)胞的增殖[16]。腫瘤細(xì)胞由于異常的能量代謝以及過量的生物合成等，造成ROS水平升高，誘導(dǎo)DNA損傷，促進(jìn)促癌基因的激活[17-19]；若ROS水平過高，超過腫瘤細(xì)胞的負(fù)荷閾值，又會導(dǎo)致細(xì)胞死亡[20-22]。腫瘤細(xì)胞可以通過G6PD對NADPH的合成進(jìn)行調(diào)節(jié)，保護(hù)腫瘤細(xì)胞及生物大分子物質(zhì)免受ROS的損害，使其在高ROS水平下存活。在更注重維持自身氧化還原反應(yīng)穩(wěn)定的細(xì)胞中，R-5-P通過糖異生合成G-6-P，G-6-P經(jīng)PPP的氧化分支生成NADPH；而在快速增殖的細(xì)胞中，G-6-P則在糖酵解后通過PPP的非氧化分支生成R-5-P。G-6-P是否參與這兩種反應(yīng)主要取決于細(xì)胞對能量、生物合成及氧化還原平衡的需求。

因此，作為PPP限速酶的G6PD與腫瘤密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞中G6PD的調(diào)控，不僅依賴于其轉(zhuǎn)錄及活性，也與翻譯后的進(jìn)一步修飾有關(guān)。

本文價值：

（1）總結(jié)了G6PD在腫瘤生物合成及氧化還原中的作用，提升了臨床對G6PD在腫瘤中作用的全面認(rèn)識；（2）通過對腫瘤中G6PD的表達(dá)、活性及其相關(guān)調(diào)控通路、作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)、歸納、分析，利于進(jìn)一步研究其在不同類型腫瘤中的作用機(jī)制；（3）匯總了G6PD在多種腫瘤中的作用及機(jī)制，為靶向G6PD治療腫瘤的相關(guān)研究提供了參考。

本文局限性：

（1）文獻(xiàn)檢索方法只選擇了PubMed數(shù)據(jù)庫，可能會遺漏部分相關(guān)研究；（2）由于人工篩選文獻(xiàn)，可能會出現(xiàn)偏差；（3）未對G6PD抑制劑及其臨床應(yīng)用進(jìn)行更深入的挖掘。

2 腫瘤中G6PD的調(diào)控及作用

2.1 腫瘤中G6PD表達(dá)的調(diào)控及作用 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）與G6PD的表達(dá)水平有關(guān)。STAT蛋白是參與免疫、細(xì)胞增殖、凋亡和分化的轉(zhuǎn)錄因子，其功能失調(diào)與腫瘤的發(fā)生有關(guān)[23]。在黑色素瘤中，STAT3和STAT5被高度激活，G6PD的敲除及過表達(dá)均會導(dǎo)致p-STAT3/5發(fā)生改變[24]。然而，G6PD與STAT3/5之間的調(diào)控機(jī)制尚不明確。相比于G6PD缺陷型裸鼠，野生型G6PD裸鼠的腫瘤生長速度更快，體積更大，且惡性程度更高[25]，說明G6PD可能會影響黑色素瘤的增殖及分化。ZHANG等[26]發(fā)現(xiàn)，在腎癌中G6PD的表達(dá)會受到p-STAT3激活劑或抑制劑的影響。G6PD通過促進(jìn)ROS的生成，導(dǎo)致p-STAT3和細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）表達(dá)增加。p-STAT3也可以通過與G6PD啟動子結(jié)合從而激活G6PD的轉(zhuǎn)錄，這表明p-STAT3與G6PD的過表達(dá)形成了一個正反饋調(diào)控環(huán)。此外，在黑色素瘤中也發(fā)現(xiàn)G6PD與細(xì)胞周期蛋白（cyclin D1和cyclin E）的表達(dá)相關(guān)，并且在G6PD缺陷的黑色素瘤裸鼠模型中，抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl的表達(dá)明顯降低[25]。以上發(fā)現(xiàn)表明G6PD在STAT3/5介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞增殖、分化及凋亡中發(fā)揮著重要作用。

TAp73與G6PD的表達(dá)水平相關(guān)。TAp73作為P53的相關(guān)蛋白，不僅是糖酵解的關(guān)鍵調(diào)控因子[27]，也參與了氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)。TAp73通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的PPP，增加了核苷酸和氨基酸的合成[28]，其機(jī)制可能與G6PD促進(jìn)R-5-P及NADPH的合成有關(guān)。在肺癌中，TAp73通過與G6PD內(nèi)含子特異性結(jié)合，激活G6PD的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，而敲低TAp73會使G6PD mRNA水平明顯降低，核苷酸合成減少。TAp73敲除的腫瘤細(xì)胞可以通過過表達(dá)G6PD或ROS清除劑來減輕敲低TAp73對自身增殖造成的影響[29-30]。這些研究表明了TAp73是維持腫瘤細(xì)胞內(nèi)G6PD表達(dá)所必需的蛋白，其通過促進(jìn)核苷酸的合成、維持氧化還原平衡來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。WANG等[31]對膀胱癌的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用RAS抑制劑或敲除TAp73也能得到上述類似的結(jié)果，說明阻斷RAS信號通路可能會抑制TAp73，從而降低G6PD的表達(dá)。但在K-RAS驅(qū)動的腫瘤中，G6PD對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移并不會起到關(guān)鍵作用[32]。

癌基因c-Myc參與G6PD表達(dá)的調(diào)控并在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程和能量代謝中起重要作用[33]。c-Myc參與了DNA結(jié)合抑制因子（ID1）誘導(dǎo)的G6PD激活。在ID1敲除的腫瘤細(xì)胞中，G6PD mRNA水平明顯降低，NADPH降低，ROS水平升高；將G6PD或c-Myc轉(zhuǎn)染ID1敲除的肝癌細(xì)胞會逆轉(zhuǎn)上述表現(xiàn)。進(jìn)一步研究表明，ID1通過Wnt /β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）途徑激活c-Myc，增強(qiáng)G6PD啟動子的激活[34]。此外，長鏈非編碼RNA-蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶家族A成員3假基因1（lncRNA-PDIA3P）也可以通過c-Myc增強(qiáng)G6PD轉(zhuǎn)錄，并通過PPP升高NADPH水平，從而促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤的進(jìn)展[35]。

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）在調(diào)控G6PD的表達(dá)上發(fā)揮重要作用[36]。SUN等[37]發(fā)現(xiàn)激活A(yù)KT通路可以上調(diào)G6PD表達(dá)、促進(jìn)NADPH的合成、提高腫瘤細(xì)胞在氧化應(yīng)激下的存活。CHENG等[38]發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT通過抑制E3連接酶減少G6PD的降解，促進(jìn)了代謝的重編程。磷酸酶和張力蛋白同源基因（PTEN）作為PI3K/AKT的負(fù)調(diào)控因子，通過糖原合酶激酶3β（GSK-3β）介導(dǎo)的磷酸化使T淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤蛋白（TCL1）失活，抑制G6PD premRNA剪接，從而抑制PPP并最終減少能量生成及生物合成[39]，并且抗PPP治療也顯著抑制了PTEN缺失的腫瘤和小鼠模型腫瘤的生長[38]。

抗氧化調(diào)節(jié)因子核因子E2相關(guān)因子2（NRF2）是腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和耐藥的重要驅(qū)動因素[40]。ZHANG等[41]發(fā)現(xiàn)抑制NRF2可以降低G6PD的表達(dá)水平，其通過G6PD/缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）上調(diào)Notch1的表達(dá)，從而影響Hes家族BHLH轉(zhuǎn)錄因子1（HES1）和上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），增強(qiáng)了乳腺癌細(xì)胞的增殖及遷移能力。由NRF2介導(dǎo)的G6PD表達(dá)上調(diào)也與膽管癌的順鉑耐藥相關(guān)[42]。人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT） 是端粒酶的組成成分之一[43]，端粒酶在腫瘤中通常有較高的活性[44]。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，NRF2可以促進(jìn)TERT的表達(dá)及代謝的重新編程；抑制TERT的活性能通過ROS依賴的方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；經(jīng)RNA干擾技術(shù)抑制TERT則降低了G6PD的表達(dá)[43]。上述研究表明，G6PD可能也參與了NRF2-TERT的抗氧化防御反應(yīng)作用。

AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）作為能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子[45]，可以通過G6PD調(diào)控腫瘤細(xì)胞的代謝重編程。腫瘤細(xì)胞可以通過激活A(yù)MPK增加NADPH的合成來對抗氧化應(yīng)激[15]。YANG等[46]發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中，高水平的ROS顯著抑制了非錨定依賴性生長。G6PD作為ROS的主要調(diào)控因子，可以通過AMPK顯著下調(diào)G6PD mRNA及蛋白水平。4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶（HPD）也可以經(jīng)肝激酶B1- AMP依賴的蛋白激酶（LKB1-AMPK）信號介導(dǎo)的組蛋白脫乙酰基酶10（HDAC10）的磷酸化，增強(qiáng)G6PD表達(dá)，通過代謝重編程，降低ROS水平，進(jìn)一步促進(jìn)肺癌發(fā)展[47]。

非編碼RNA也可以調(diào)控G6PD的表達(dá)。miR-1、miR-122、miR-206、miR-613可以通過靶向3'非編碼區(qū)（3'UTR）下調(diào)G6PD mRNA水平，抑制鼻咽癌、食管癌、肝癌、宮頸癌等增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移[48-52]。WANG等[53]和 ZHAO等[54]發(fā)現(xiàn)lncRNA-OR3A4、SNHG14分別可以抑制miR-1207-5p、miR-206，從而促進(jìn)G6PD表達(dá)，并通過促進(jìn)R-5-P及NADPH的合成影響骨肉瘤、肺癌的發(fā)展。piRNA823也可以對G6PD/HIF-1α軸進(jìn)行調(diào)節(jié)促進(jìn)大腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲[55]。腫瘤中 G6PD 表達(dá)的調(diào)控及作用見表1[25-26，30，32，34-35，38-39，41，43，46-67]。

表1 腫瘤中G6PD表達(dá)的調(diào)控及作用Table 1 Regulation and function of G6PD expression in tumors

2.2 腫瘤中G6PD活性的調(diào)控及作用 G6PD的活性與其在體內(nèi)的存在形式有關(guān)，其既可以無催化活性或催化活性很低的單體形式存在，也可以催化活性高的二聚體形式存在，有些細(xì)胞甚至存在四聚體（包含兩個二聚體）[68]。P53是腫瘤中最常見的突變基因之一[69]，與TAp73不同的是，P53或其他P53家族成員的表達(dá)改變均不影響G6PD的轉(zhuǎn)錄[30]。實驗證實，P53可以通過與G6PD結(jié)合，抑制G6PD二聚體的形成，從而影響葡萄糖的消耗及生物合成，降低NADPH水平[70]。那么，在發(fā)生P53突變的腫瘤中，G6PD的活性是否也發(fā)生了改變？P53為P21激活酶4（PAK4）的下游蛋白[71]，在結(jié)腸癌中，PAK4過表達(dá)促進(jìn)了葡萄糖和NADPH的生成，并且G6PD的活性升高與PAK4過表達(dá)有關(guān)，PAK4敲除降低了G6PD的活性[72]。這些研究表明，PAK4誘導(dǎo)葡萄糖消耗和生成NADPH是通過增強(qiáng)G6PD活性介導(dǎo)的。P53可以與PAK4相互作用，沉默PAK4能夠增強(qiáng)P53蛋白的表達(dá)。MDM2也可以通過抑制P53的轉(zhuǎn)錄活性及促進(jìn)P53的泛素化降解調(diào)控P53[73]。PAK4可以與MDM2相互作用，敲除 PAK4可以降低MDM2水平。PAK4可以促進(jìn)MDM2與P53結(jié)合[72]。這些結(jié)果表明，PAK4能增強(qiáng)MDM2與P53的相互作用，通過促進(jìn)P53降解減少P53與G6PD結(jié)合，促進(jìn)G6PD二聚體的形成并增強(qiáng)G6PD的活性。此外，PTEN、Bcl-2相關(guān)永生基因3（BAG3）及生長抑制特異性基因5（GAS5）也能通過與G6PD蛋白結(jié)合，從而抑制G6PD的二聚體形成，降低G6PD活性，抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[39，74-75]。G6PD活性的調(diào)控及作用總結(jié)見表2[39，70，72，74-80]。

表2 腫瘤中G6PD活性的調(diào)控及作用Table 2 Regulation and function of G6PD activity in tumors

G6PD的活性還與其化學(xué)修飾有關(guān)。MA等[76]發(fā)現(xiàn)，有絲分裂的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子Polo樣激酶（Plk1）能夠促進(jìn)G6PD的磷酸化，增加G6PD的活性，從而調(diào)控腫瘤的生長和細(xì)胞周期進(jìn)程。此外，乙酰化修飾也參與了G6PD活性的調(diào)節(jié)。在白血病中，去乙酰化酶（SIRT2）通過對G6PD乙?；恼{(diào)節(jié)，參與AML的代謝重編程[77]。熱休克蛋白27（HSPB1）也可以激活G6PD以對抗氧化應(yīng)激或DNA損傷；HSPB1增強(qiáng)了G6PD與SIRT2的結(jié)合能力，導(dǎo)致G6PD去乙酰化及活化[78]。阿司匹林還可以通過G6PD乙?；档虶6PD活性，減少R-5-P和NADPH的合成，從而發(fā)揮抗結(jié)腸癌作用[79]。另外，抑制G6PD的糖基化會降低肺癌細(xì)胞在體內(nèi)外的增殖、生長[80]，其機(jī)制可能與核酸、脂質(zhì)的生物合成以及抗氧化還原有關(guān)。

2.3 G6PD對腫瘤細(xì)胞死亡的作用 G6PD缺乏或活性降低易引起腫瘤細(xì)胞凋亡[5]。G6PD敲低的食管癌異位移植瘤生長速度減慢，且凋亡相關(guān)蛋白水平明顯上升[61]。在具有凋亡抵抗特性的急性髓細(xì)胞白血病HL-60細(xì)胞中，G6PD水平相較于凋亡敏感的細(xì)胞更高[81]。G6PD引起的死亡也與自噬及鐵死亡密切相關(guān)。自噬受氧化還原穩(wěn)態(tài)和葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)[82]。在乳腺癌相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，通過抑制G6PD誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，能導(dǎo)致不依賴mTOR信號通路的自噬小體形成，解除對腫瘤細(xì)胞自噬的調(diào)控，同時增強(qiáng)了拉帕替尼的細(xì)胞毒作用[59]。鐵死亡是最新發(fā)現(xiàn)的一種調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的形式，其特征是鐵依賴性的ROS積累[83]，過度消耗NADPH使細(xì)胞對鐵死亡敏感，而維持一定水平的NADPH可以促進(jìn)細(xì)胞存活[84]。G6PD可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)NADPH水平，調(diào)控鐵死亡。這些研究表明，G6PD表達(dá)或活性的降低更容易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。腫瘤中G6PD的調(diào)控及作用見圖2。

圖2 腫瘤中G6PD的調(diào)控及作用Figure 2 Regulation and function of G6PD in tumors

3 G6PD可作為潛在的抗腫瘤治療靶點

G6PD為腫瘤細(xì)胞提供NADPH以維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡和脂類合成，并為核苷酸的生成提供R-5-P，因此在腫瘤的增殖、分化、凋亡中起到了重要作用。由于G6PD激活的腫瘤中NADPH水平較高，可以使這些腫瘤細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的影響，并對傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥。所以，在具有高度侵襲性和耐藥性的腫瘤中經(jīng)常檢測到G6PD的高表達(dá)水平或活性升高。

G6PD能否成為抗腫瘤治療的靶點？上述內(nèi)容表明，抑制G6PD將限制腫瘤細(xì)胞的核酸、脂質(zhì)等物質(zhì)的合成及抗氧化能力，從而抑制腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移。目前，實驗中使用的G6PD抑制劑包括NADP+類似物，如6-氨基煙酰胺（6-AN）、脫氫表雄酮（DHEA）等。體外試驗中，6-AN的應(yīng)用可以增加多種腫瘤細(xì)胞對順鉑和阿霉素的敏感性[66，85-86]。DHEA通過抑制G6PD活性，可降低甲基亞硝胺誘導(dǎo)的大鼠乳腺癌和前列腺癌的發(fā)生，以及輻射誘發(fā)的乳腺癌[87-89]。這些臨床前研究結(jié)果顯示了靶向G6PD在腫瘤治療中的潛力。然而，DHEA在體內(nèi)會轉(zhuǎn)化為雄激素[90]，這一效應(yīng)極大地限制了DHEA抗腫瘤治療的臨床應(yīng)用。另一種G6PD抑制劑6-AN也具有神經(jīng)毒性。因此，開發(fā)具有成藥性的G6PD抑制劑具有重要的臨床研究價值。在天然產(chǎn)物中，表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）、虎杖苷已被發(fā)現(xiàn)是G6PD的抑制劑[91-92]，可能會在未來應(yīng)用于臨床。目前，新型靶向調(diào)節(jié)G6PD活性的抑制劑正在研發(fā)中。

ROS累積會對細(xì)胞內(nèi)的DNA、脂類和蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)造成損害。雖然ROS能誘使腫瘤發(fā)生，但腫瘤細(xì)胞也必須抑制ROS水平，以避免高ROS水平對細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)的破壞，否則可能造成細(xì)胞死亡。一些利用氧化應(yīng)激發(fā)揮抗腫瘤作用的藥物，也可以通過調(diào)節(jié)G6PD從而影響抗腫瘤治療的效果。這些藥物通過升高NADPH水平使細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[93]。耐藥的P388小鼠淋巴細(xì)胞白血病模型中的G6PD活性比P388細(xì)胞高40%[94]。同樣，耐阿霉素的結(jié)腸癌細(xì)胞由于G6PD活性較高而導(dǎo)致藥物積累減少[86]。這些研究說明了G6PD介導(dǎo)的高水平NADPH在腫瘤的耐藥中起著關(guān)鍵作用。同樣，NADPH水平也與腫瘤的放療敏感性相關(guān)。G6PD活性增加可以使細(xì)胞免受輻射損害[95]。6-AN通過G6PD抑制DNA的修復(fù)，同時增加ROS水平，誘使頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的輻射損傷加劇[96]。其原理是G6PD抑制劑的應(yīng)用使ROS水平升高，導(dǎo)致抗氧化防御受損，從而使腫瘤細(xì)胞選擇性的放/化療增敏。以上研究表明G6PD在調(diào)節(jié)化療和放療誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中起關(guān)鍵作用。因此，靶向G6PD可能為抗腫瘤治療提供新的選擇。

4 總結(jié)

根據(jù)腫瘤的異常能量及代謝改變狀況來判斷，作為葡萄糖代謝的重要分支，PPP水平的升高也是腫瘤區(qū)別于正常細(xì)胞的特征之一。腫瘤細(xì)胞通過PPP生成的R-5-P和NADPH以滿足其快速增殖的核酸、脂類等物質(zhì)的合成需求，同時大量生成的NADPH可用于維持細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡。PPP的增強(qiáng)也可能使基于氧化應(yīng)激以及DNA損傷的抗腫瘤治療效果減弱。G6PD作為PPP的關(guān)鍵酶，為臨床通過G6PD實施的抗腫瘤治療手段提供了理論依據(jù)。靶向G6PD可以抑制腫瘤細(xì)胞的快速發(fā)展，也可以通過聯(lián)合用藥的方式提高腫瘤細(xì)胞對其他化療藥物及放療的敏感性。因此，開發(fā)成藥性的G6PD抑制劑具有重要的臨床價值。此外，PPP氧化分支的其他關(guān)鍵酶以及非氧化分支的限速酶也與腫瘤的發(fā)生相關(guān)，其所參與的細(xì)胞進(jìn)程以及調(diào)控這些酶的上游信號通路同樣需要深入研究。

作者貢獻(xiàn)：孫鍵、陳艷、黃佩進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；孫鍵進(jìn)行研究的實施與可行性分析；孫鍵、毛星星、龍圓圓進(jìn)行資料收集；孫鍵、沙夢琪、劉喜平進(jìn)行資料整理；孫鍵、黃佩撰寫論文；孫鍵、陳艷、黃佩進(jìn)行論文的修訂；陳艷、黃佩負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文檢索策略：

以“葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）和腫瘤”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫自建庫至2020-11-30的相關(guān)文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）G6PD在腫瘤中的調(diào)控及作用的研究；（2）G6PD在腫瘤的發(fā)生和治療方面的最新研究進(jìn)展。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)及與主題不相關(guān)的文獻(xiàn)。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入相關(guān)文獻(xiàn)96篇。