妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞癥評(píng)估工具預(yù)測(cè)價(jià)值的比較

田瑩瑩 王娟 葉敏 付子蔓 王義婷

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院 南京市婦幼保健院產(chǎn)科，江蘇 南京 210004)

靜脈血栓栓塞癥(Venous thromboembolism，VTE) 是一種嚴(yán)重且具有潛在致死性的妊娠并發(fā)癥[1]。雖然VTE的絕對(duì)發(fā)病率較低[2]，但仍是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[3-4]。我國(guó)育齡女性人群龐大，應(yīng)對(duì)妊娠相關(guān)VTE給予足夠的重視。早期篩查高危孕產(chǎn)婦、及時(shí)有效地防治是降低妊娠相關(guān)VTE的關(guān)鍵。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACCP)[5]、昆士蘭衛(wèi)生組織(QLD)[6]、英國(guó)皇家婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(RCOG)[7]、美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(ACOG)[8]、美國(guó)血液病學(xué)會(huì)(ASH)[9]以及亞洲靜脈血栓論壇工作組[10]先后發(fā)布了針對(duì)孕產(chǎn)婦 VTE 的篩查、評(píng)估及預(yù)防管理指南，建議對(duì)孕產(chǎn)婦進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并予以相應(yīng)預(yù)防性措施。然而，如何對(duì)妊娠及產(chǎn)褥期女性進(jìn)行準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層以提供針對(duì)性的血栓預(yù)防仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。目前，臨床應(yīng)用較廣泛的妊娠相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具包括Caprini[11]、Autar[12]、 RCOG[13]、昆士蘭等。然而，在臨床評(píng)估妊娠相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)方面，幾種不同評(píng)估工具的優(yōu)缺點(diǎn)、實(shí)際應(yīng)用中的有效性尚不明確。因此，本研究擬比較Caprini、Autar、昆士蘭及RCOG風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)妊娠相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力，以期為妊娠及產(chǎn)褥期女性選擇合適的VTE評(píng)估工具提供方向及理論支持。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 本研究采用回顧性病例對(duì)照研究，選取我院2016年1月-2020年12月分娩并確診為VTE的患者作為研究組；根據(jù)分娩方式按1∶2進(jìn)行頻數(shù)匹配，選取同期在我院分娩且確認(rèn)排除VTE的產(chǎn)婦作為對(duì)照組。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺栓塞(Pulmonary embolism，PE)：診斷采用CT 肺血管造影。(2)深靜脈血栓(Deep venous thrombosis，DVT)：診斷采用血管加壓超聲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲。(2)在我院建卡且規(guī)律產(chǎn)檢。(3)病例資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院時(shí)已確診為VTE。(2)患者住院前1周內(nèi)使用抗凝藥物，如阿司匹林、肝素、低分子肝素、華法林等。本研究設(shè)置第一類錯(cuò)誤水平α=0.05，第二類錯(cuò)誤水平β=0.1，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道中不同評(píng)估工具的曲線下面積(Area under curve,AUC)[13-14]，通過PASS 15.0軟件計(jì)算出樣本量，其中最大樣本量為35例。由于妊娠期VTE樣本較少，因此本研究只納入產(chǎn)褥期VTE患者35例，對(duì)照組70例，共105例。

1.2研究工具

1.2.1一般資料調(diào)查表 由研究者自行設(shè)計(jì)，根據(jù)文獻(xiàn)及指南報(bào)道的VTE風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行設(shè)計(jì)。內(nèi)容包括，(1)社會(huì)人口學(xué)資料：年齡、身高、體質(zhì)量等。(2)診療資料：家族史、既往史、生育史、現(xiàn)病史，并通過預(yù)調(diào)查完善調(diào)查表。

1.2.2Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具 本研究采用2010年更新版[15]，共有約40項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素。根據(jù)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)程度，將其分為1～5分，并計(jì)算每個(gè)患者的總得分。根據(jù)總分將風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分為低風(fēng)險(xiǎn)(0～1分)、中風(fēng)險(xiǎn)(2分)、高風(fēng)險(xiǎn)(3～4分)、極高風(fēng)險(xiǎn)(≥5分)。多項(xiàng)研究表明，Caprini在篩選我國(guó)住院VTE高危人群時(shí)有很好的可行性和有效性[16-17]，并具有較高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性(0.74～0.77)[16,18]。

1.2.3Autar血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具 Autar血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具是在1996年由 Autar等[19]編制，該工具中的危險(xiǎn)因素來自最佳實(shí)踐, 系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析[20]。內(nèi)容包括7個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，即年齡、BMI、活動(dòng)狀態(tài)、創(chuàng)傷風(fēng)險(xiǎn)、特殊風(fēng)險(xiǎn)、高危疾病和手術(shù)，每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)分0～7分。根據(jù)DVT最終評(píng)估得分，將風(fēng)險(xiǎn)分為無風(fēng)險(xiǎn)(≤6分)、低危(7～10分)、中危(11～14分)、高危(≥15分)4個(gè)等級(jí)。該評(píng)估工具內(nèi)部一致性信度0.94～0.98，重復(fù)測(cè)量信度 0.88～0.95[19]，并且已在我國(guó)骨科、關(guān)節(jié)置換等外科人群中得到較好的驗(yàn)證[21-22]。

1.2.4昆士蘭妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞評(píng)估管理工具 本研究采用2014年昆士蘭衛(wèi)生組織(Queensland health，QLD)[6]發(fā)布的《妊娠期和產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞(VTE)的預(yù)防》指南中的評(píng)估管理工具；該工具共有28項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素，并將風(fēng)險(xiǎn)因素分為高風(fēng)險(xiǎn)因素及已知風(fēng)險(xiǎn)因素兩大類。含高風(fēng)險(xiǎn)因素中的一項(xiàng)即為高風(fēng)險(xiǎn)。已知風(fēng)險(xiǎn)因素中，緊急剖宮產(chǎn)或是風(fēng)險(xiǎn)因素≥3項(xiàng)即為中風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)因素1～2項(xiàng)則為低風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.5RCOG妊娠及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞評(píng)估管理工具 2015年英國(guó)皇家婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(RCOG)[7]發(fā)布的《降低妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)》指南中提出了針對(duì)妊娠期和產(chǎn)褥期血栓的風(fēng)險(xiǎn)分層和管理系統(tǒng)。該評(píng)估管理工具共有27項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素，并將風(fēng)險(xiǎn)因素分為三類，含第一類風(fēng)險(xiǎn)因素中的一項(xiàng)即為高風(fēng)險(xiǎn)；含第二類風(fēng)險(xiǎn)因素中的一項(xiàng)，或是第三類風(fēng)險(xiǎn)因素≥2項(xiàng)即為中風(fēng)險(xiǎn)；第三類風(fēng)險(xiǎn)因素<2項(xiàng)即為低風(fēng)險(xiǎn)。該評(píng)估工具在我國(guó)孕產(chǎn)婦人群進(jìn)行了驗(yàn)證， 其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性為0.70～0.81[13-14]。

1.3資料采集 通過醫(yī)院病案中心獲取研究對(duì)象所有病案資料，使用一般資料調(diào)查表采集患者一般資料及診療資料。由2名研究人員獨(dú)立使用Caprini、Autar、昆士蘭及RCOG 等4種VTE評(píng)估工具對(duì)所納入的研究對(duì)象進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)回顧性評(píng)估。當(dāng)2名研究人員評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)程度不一致時(shí)由第3名研究人員復(fù)評(píng)。

2 結(jié)果

2.1研究對(duì)象一般情況 2組患者年齡、BMI、孕周及分娩方式比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者一般情況比較 例(%)

2.2妊娠相關(guān)VTE的風(fēng)險(xiǎn)因素分析 在本研究人群中，年齡≥35歲、早產(chǎn)、BMI≥30 kg/m2、緊急剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血占VTE風(fēng)險(xiǎn)因素分布前5位。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，緊急剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血>1 000 mL及產(chǎn)后輸血與妊娠相關(guān)VTE發(fā)生有關(guān)，P<0.05，見表2。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，緊急剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后輸血是本研究人群妊娠相關(guān)VTE的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，見表3。

表2 2組患者VTE風(fēng)險(xiǎn)因素分布特點(diǎn)比較 例

表3 妊娠相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

2.34種評(píng)估工具對(duì)妊娠相關(guān)VTE的預(yù)測(cè)性能比較 根據(jù)各評(píng)估工具測(cè)得的風(fēng)險(xiǎn)程度繪制的ROC曲線，見圖1。結(jié)果顯示：昆士蘭和RCOG評(píng)估工具對(duì)妊娠相關(guān)VTE的預(yù)測(cè)均具有一定的準(zhǔn)確性，AUC分別為0.780和0.707，P<0.05；而Caprini與Autar評(píng)估工具預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性均較低，AUC分別為0.550和0.683，見表4。評(píng)估工具測(cè)得風(fēng)險(xiǎn)分度在中危及以上水平時(shí)，發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較高。其中，Caprini評(píng)估工具靈敏度較高，而特異度低；Autar評(píng)估工具特異度較高，而靈敏度低。昆士蘭評(píng)估工具靈敏度及特異度均在70%以上，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)分層在中危及以上時(shí)，約登指數(shù)最大，預(yù)測(cè)性能最佳，見表5。

圖1 4種評(píng)估工具預(yù)測(cè)VTE的ROC曲線圖

表4 4種評(píng)估工具的ROC曲線下面積(AUC)的比較

表5 4種評(píng)估工具對(duì)VTE預(yù)測(cè)性能的比較

3 討論

3.1妊娠相關(guān)VTE的發(fā)生概況及風(fēng)險(xiǎn)因素 妊娠及產(chǎn)褥期女性由于其特殊的生理性改變，存在高凝狀態(tài)、靜脈血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷等因素，發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[23]。有研究表明，與同齡非妊娠女性相比，妊娠女性VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4～6倍[24-25]，產(chǎn)褥期女性VTE風(fēng)險(xiǎn)增加更是多達(dá)84倍[26]。妊娠相關(guān)VTE多發(fā)生在左下肢(16例，45.7%)，可能是由于妊娠子宮和右側(cè)髂總動(dòng)脈壓迫左側(cè)髂總靜脈。隨著妊娠子宮的增大，靜脈直徑隨之增大，靜脈血流速降低，使得左下肢表現(xiàn)得更為明顯[27]。在本研究人群中，自感腿部酸脹為VTE的主要臨床表現(xiàn)(16例，45.7%)，這意味著多數(shù)女性發(fā)生VTE時(shí)，癥狀較隱匿，易被忽視；同時(shí)也提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)高度重視VTE的隱匿癥狀，如酸脹、局部沉重感等[28]。本研究發(fā)現(xiàn)，某些特定的產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)因素可顯著增加VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如緊急剖宮產(chǎn)術(shù)。這可能與剖宮產(chǎn)手術(shù)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，術(shù)后臥床時(shí)間長(zhǎng)及使用鎮(zhèn)痛泵, 使下肢肌肉長(zhǎng)時(shí)間處于松弛狀態(tài), 下肢回流受阻, 血液緩慢，從而誘導(dǎo)靜脈血栓的形成有關(guān)[29]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后輸血也是組間差異顯著的風(fēng)險(xiǎn)因素，先前研究也證實(shí)了輸血是分娩并發(fā)癥中VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高的因素(OR=7.6，6.2～9.4)[30]。輸血在一定程度上反映了病情的嚴(yán)重程度，如可能存在的貧血、產(chǎn)前出血或產(chǎn)后出血等情況，導(dǎo)致了多種風(fēng)險(xiǎn)因素的綜合效應(yīng)。另外，紅細(xì)胞的儲(chǔ)存和保存增加了它們的聚集性[31]，這可能會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。除此以外，諸多指南均明確某些產(chǎn)科特有的危險(xiǎn)因素可增加妊娠相關(guān)VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如多胎妊娠、子癇前期/子癇、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、IVF/ART等[6-7]。因此，針對(duì)孕產(chǎn)婦這一特殊人群，在評(píng)估VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)充分考慮產(chǎn)科危險(xiǎn)因素的影響。

3.2通用VTE評(píng)估工具風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的有效性分析 本研究結(jié)果顯示，Caprini及Autar評(píng)估工具對(duì)妊娠相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)性能較低，預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性分別為0.683和0.550。Caprini風(fēng)險(xiǎn)分層在中、高危及以上時(shí)，對(duì)妊娠相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的靈敏度較高，而特異度較低；表明它僅能將15.7%～31.4%的非病人識(shí)別出，誤診率較高。該研究結(jié)果與Pannucci CJ等[32]一致；2010版本的Caprini易過高地估計(jì)患者的風(fēng)險(xiǎn)層級(jí)，從而導(dǎo)致誤診率過高。而Autar則相反，風(fēng)險(xiǎn)分層在中、高風(fēng)險(xiǎn)及以上時(shí)，對(duì)妊娠相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的特異度較高，而靈敏度較低；表明它僅能將2.9%～14.4%的病人識(shí)別出，漏診率過高。由于Caprini和Autar證據(jù)來源主要為內(nèi)科住院患者、骨科手術(shù)、普外科手術(shù)等人群，對(duì)產(chǎn)科人群適用性受到一定限制，尤其是產(chǎn)科某些特定的風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o法納入評(píng)估。如本研究中VTE的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素緊急剖宮產(chǎn)及產(chǎn)后輸血[30]，Caprini、Autar均未納入評(píng)估，提示臨床通用的VTE評(píng)估工具在孕產(chǎn)婦人群使用中的局限性。

3.3妊娠相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的有效性分析 本研究對(duì)國(guó)外指南推薦的妊娠相關(guān)VTE評(píng)估工具進(jìn)行了預(yù)測(cè)性能分析。研究結(jié)果顯示，昆士蘭及RCOG評(píng)估工具對(duì)妊娠相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性分別為0.780和0.707；兩者預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性均高于通用的VTE評(píng)估工具。昆士蘭風(fēng)險(xiǎn)分層在中危及以上時(shí)，對(duì)妊娠相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的靈敏度及特異度均較高，其約登指數(shù)在所有評(píng)估工具中最高；表明它篩查出真正患者與非患者的總能力最佳。RCOG預(yù)測(cè)性能次之，ROCG風(fēng)險(xiǎn)分層在中危及以上時(shí)對(duì)妊娠相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的靈敏度較高，而特異度較低；表明它僅能將41.4%的非病人識(shí)別出，誤診率較高。Tran J P等[33]研究也證實(shí)了RCOG會(huì)將很大比例的正常產(chǎn)婦歸為需要治療的高風(fēng)險(xiǎn)組。這意味著，一部分產(chǎn)婦可能會(huì)接受不必要的血栓預(yù)防治療，引發(fā)了對(duì)過度預(yù)防的擔(dān)憂，如成本增加、資源需求增加以及不必要的并發(fā)癥[34]，如出血、過敏、骨質(zhì)疏松等[6]。

綜上所述，本研究結(jié)果表明：妊娠相關(guān)VTE評(píng)估工具的預(yù)測(cè)性能優(yōu)于通用的VTE評(píng)估工具；其中，昆士蘭VTE評(píng)估工具在中國(guó)產(chǎn)褥期人群中的預(yù)測(cè)性能最佳，且直觀明了，解讀性強(qiáng)。然而不同地區(qū)、人種在人口學(xué)特征、流行病學(xué)因素上存在差異，國(guó)內(nèi)難以直接引用他國(guó)的評(píng)估工具。與此同時(shí)，昆士蘭VTE評(píng)估工具在中國(guó)人群中的應(yīng)用研究較少，缺少相關(guān)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。因此，基于中國(guó)人群的妊娠相關(guān)VTE評(píng)估工具的可行性及有效性有待前瞻性、多中心大樣本的進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。