免疫療法是癌癥的最終克星嗎？

劉博寧

今年夏天，一則天價(jià)藥物根治癌癥的新聞引爆了朋友圈。據(jù)報(bào)道，陳女士?jī)赡昵氨淮_診淋巴瘤，在今年夏天接受了一種名為CAR-T的免疫治療后，癥狀得到了“完全緩解”，也就是通過(guò)現(xiàn)有的醫(yī)療手段已經(jīng)查不出癌細(xì)胞的殘留。根據(jù)網(wǎng)傳的銷售訂單，這款CAR-T治療的零售價(jià)格高達(dá)120萬(wàn)元/袋，讓大家不禁感嘆，這束癌癥根治之光恐怕只能照耀在少部分人身上。其實(shí)，CAR-T在全球范圍已經(jīng)有5款藥物上市，在歐美國(guó)家的售價(jià)甚至達(dá)到300萬(wàn)人民幣，外國(guó)民眾也是議論紛紛，這種天價(jià)神藥到底是什么？值不值？普通人還有希望用到嗎？

癌癥的治療策略

要了解什么是CAR-T和免疫療法，需要先講一講什么是癌癥，以及我們對(duì)付癌癥的基本策略。癌癥，也就是惡性腫瘤，是一種人體細(xì)胞的異常增殖，由少量的癌細(xì)胞不斷復(fù)制，壯大后四處轉(zhuǎn)移安家，破壞正常組織和器官的疾病。如果把人體比作一個(gè)精密運(yùn)轉(zhuǎn)的龐大國(guó)家，癌細(xì)胞就是一小撮叛亂分子，他們脫離了正常的社會(huì)秩序，一心只想繁殖、侵占，并且掌握了各種反偵查技術(shù)來(lái)逃脫警察（免疫系統(tǒng)）的抓捕。

治療癌癥有兩種模式，一是殺傷，二是調(diào)節(jié)。傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療等屬于前者，類似于定位敵人后，把他們窠臼打包送上天（手術(shù)），或施行區(qū)域轟炸（放療）和投放化學(xué)武器（化療）。此種殺傷模式最大的問(wèn)題就是難以避開(kāi)平民（正常細(xì)胞），可能殺敵一千自損八百，而且少量?jī)e幸躲過(guò)炮火的余黨仍舊可以潛伏在暗處，伺機(jī)興風(fēng)作浪。

第二種模式——細(xì)胞調(diào)節(jié)則是提高機(jī)體的應(yīng)對(duì)能力，通過(guò)加強(qiáng)警察的數(shù)量、質(zhì)量和裝備，來(lái)精準(zhǔn)識(shí)別、絞殺敵人，避免無(wú)差別打擊。近期大熱的免疫治療便屬于此類。免疫治療由于精準(zhǔn)程度高，對(duì)正常細(xì)胞的損傷小，已經(jīng)成為繼手術(shù)、放療、化療之后的第四大癌癥治療手段。前文提到的CAR-T便是屬于免疫治療中一種操作較為復(fù)雜的“細(xì)胞免疫療法”。

免疫治療的王牌：PD-1/PD-L1抑制劑

提起癌癥的免疫治療，雖然CAR-T憑其高昂造價(jià)引人注目，但此領(lǐng)域中的不二王牌另有歸屬，叫作“免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法”，也就是獲得2018年諾貝爾獎(jiǎng)的PD-1/PD-L1（程序性死亡受體1/程序性死亡受體-配體1）免疫療法。這種療法的原理并不復(fù)雜，我們可以這樣理解：在人體王國(guó)中，免疫警察們?cè)谧ゲ陡黝惙缸锓肿訒r(shí)首先需要進(jìn)行識(shí)別，對(duì)方是外來(lái)的細(xì)菌病毒？還是內(nèi)部叛變的癌細(xì)胞？還是遵紀(jì)守法的居民？為了避免誤傷，對(duì)方只要出示免檢證（PD-L1），通過(guò)檢測(cè)器（PD-1）識(shí)別后便可過(guò)關(guān)。然而，狡猾的癌細(xì)胞仿造了很多免檢證，混入良民中，欺騙免疫警察，導(dǎo)致檢查效果大大降低。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)后，發(fā)明了PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑，也就是為免檢證和檢測(cè)器貼了“封條”，阻止癌細(xì)胞利用漏洞蒙混過(guò)關(guān)。這一招一經(jīng)出臺(tái)便立竿見(jiàn)影，大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，多種癌癥經(jīng)過(guò)抑制劑治療后都獲得了良好效果。目前在我國(guó)，PD-1/PD-L1免疫療法已經(jīng)獲批用于治療非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、惡性黑色素瘤等一系列癌癥，進(jìn)入醫(yī)保目錄的相關(guān)藥物也在逐年遞增，為海量癌癥患者帶來(lái)了新的希望。

免疫治療的高級(jí)定制：CAR-T

為了增強(qiáng)免疫警察的出警效果，除了貼封條補(bǔ)漏洞，還可以為他們定制高級(jí)裝備、擴(kuò)充編制數(shù)量。CAR-T療法（嵌合抗原受體-T細(xì)胞療法）便是利用此類策略的免疫療法。CAR-T的定價(jià)如此高昂，主要在于它極度復(fù)雜的制備、運(yùn)輸和質(zhì)檢流程：首先，從患者身上提取T細(xì)胞（免疫警察），在體外將它們激活，進(jìn)而裝載能夠定位癌細(xì)胞的導(dǎo)航裝備CAR（腫瘤嵌合抗原受體）。大量復(fù)制這些高級(jí)警察后，再將它們輸回患者體內(nèi)，完成高效剿滅癌細(xì)胞的使命。也就是說(shuō)，CAR-T不是抑制劑那樣的化合物，而是大量活生生的免疫細(xì)胞。

作為免疫治療的明星療法，CAR-T在血液惡性腫瘤上有極佳的效果，升級(jí)、擴(kuò)充后的免疫警察在血液中巡查時(shí)對(duì)癌細(xì)胞一捉一個(gè)準(zhǔn)。但是，由于CAR-T療法要為每位患者定制自己的治療方案，活細(xì)胞的制備亦需嚴(yán)苛的操作環(huán)境和高超的生物技術(shù)，導(dǎo)致它的成本居高不下。對(duì)于個(gè)體定制的CAR-T，即使定價(jià)百萬(wàn)也只是覆蓋成本，在短期內(nèi)注定與大眾無(wú)緣。不過(guò)根據(jù)專家介紹，我們還可以期待非定制的通用型CAR-T，這種產(chǎn)品大概還需要5-10年成熟，未來(lái)它的價(jià)格有希望降低到10萬(wàn)元。

“神藥”也需警惕

盡管免疫療法在近幾年捷報(bào)頻傳，但它同世上所有的治療方案一樣不是萬(wàn)能的。無(wú)論P(yáng)D-1/PD-L1抑制劑、CAR-T細(xì)胞療法，或是細(xì)胞因子、腫瘤疫苗等其他免疫治療手段，都有其相應(yīng)的局限。以CAR-T為例，目前獲批的產(chǎn)品適應(yīng)癥范圍都很小，僅僅適用于血液腫瘤領(lǐng)域，因?yàn)楝F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示CAR-T在實(shí)體瘤方面表現(xiàn)尚佳。此外，過(guò)度活躍的免疫警察還可能引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，攻擊癌細(xì)胞的同時(shí)也傷害了正常器官。所以提供免疫療法的機(jī)構(gòu)不僅要為患者鑒別適合的方案，還必須具備處理副作用的能力。

回望五年前，魏則西事件轟動(dòng)網(wǎng)絡(luò)，醫(yī)療信息不對(duì)稱令這位年僅21歲的青年含恨殞命，免疫療法也被推上風(fēng)口浪尖，一度被衛(wèi)計(jì)委叫停臨床使用。時(shí)至今日，免疫療法借天價(jià)神藥的標(biāo)題重回大眾視野，盡管當(dāng)下的監(jiān)管力度已不同昨日，仍難以避免非法醫(yī)療公司聞風(fēng)而來(lái)，利用信息不對(duì)稱來(lái)欺騙患者、肆意斂財(cái)。面對(duì)一項(xiàng)新技術(shù)，不切實(shí)際的期待和一味的否定都無(wú)濟(jì)于事，唯有科學(xué)家、政府、媒體、民眾的共同協(xié)作，加深彼此的信任。希望在不久的未來(lái)，戰(zhàn)勝癌癥不再是少數(shù)人的幸運(yùn)，讓我們一起見(jiàn)證這一天的到來(lái)。

作者說(shuō)

仰望宇宙的無(wú)垠，慨嘆生命的絢爛，在智慧之詩(shī)中品味科學(xué)的浪漫。