邱源旺：慢乙肝口服抗病毒治療藥物選擇和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

本刊記者：陳詞

人物檔案

邱源旺：主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師

無錫市第五人民醫(yī)院副院長(zhǎng)

中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)第四屆傳染病專業(yè)委員會(huì)委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)第十一屆委員會(huì)肝炎學(xué)組委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝專家委員會(huì)委員

江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)常務(wù)委員

江蘇省醫(yī)院協(xié)會(huì)傳染病重癥救治管理學(xué)組副組長(zhǎng)

江蘇省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)委員

江蘇省第三屆艾滋病綜合防治專業(yè)委員會(huì)委員

江蘇省醫(yī)師協(xié)會(huì)感染科醫(yī)師分會(huì)委員

無錫市醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員

無錫市醫(yī)師協(xié)會(huì)第三屆理事會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

《中華衛(wèi)生應(yīng)急電子雜志》學(xué)術(shù)委員會(huì)委員

《中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志》編委

參與國(guó)家“十一五、十二五、十三五”艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項(xiàng)子課題研究，承擔(dān)省市課題8項(xiàng),發(fā)表論文40余篇,其中SCI收錄論文10余篇，參與全國(guó)普通高等醫(yī)學(xué)院校五年制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)“十三五”規(guī)劃教材《傳染病學(xué)》編寫，獲江蘇省醫(yī)學(xué)新技術(shù)引進(jìn)獎(jiǎng)及無錫市科技進(jìn)步獎(jiǎng)各1項(xiàng)。

記者問：慢乙肝患者目前可以選擇哪些口服抗病毒藥物治療？

邱源旺教授：目前臨床上可供選擇的口服抗乙型肝炎病毒核苷（酸）類似物有拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋。拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定因臨床耐藥率高，不良反應(yīng)相對(duì)多，已不再作為一線抗病毒藥物推薦使用。恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋因強(qiáng)效、低耐藥，不良反應(yīng)相對(duì)少，目前已成為國(guó)內(nèi)外指南推薦使用的一線藥物。但無論選擇哪種抗乙肝病毒核苷（酸）類似物，都要堅(jiān)持長(zhǎng)期服用，短期內(nèi)停藥容易復(fù)發(fā)，甚至出現(xiàn)停藥后肝功能衰竭。盡管國(guó)內(nèi)外指南都有關(guān)于服用核苷（酸）類似物的停藥標(biāo)準(zhǔn)，但接受口服抗病毒治療患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（俗稱 “大三陽”轉(zhuǎn)換為“小三陽”）比率低，能達(dá)到乙肝表面抗原（HBsAg）消失的臨床功能性治愈患者更少，因此，真正能實(shí)現(xiàn)口服抗病毒藥物安全停藥的患者并不多，絕大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期服用。

記者問：現(xiàn)在服用拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定等非一線抗病毒藥物治療的患者是否需要更換藥物治療？

邱源旺教授：現(xiàn)在服用拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯等非一線抗病毒藥物治療的患者，耐藥率高，發(fā)生耐藥后如果沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理，可出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，甚至肝功能衰竭的嚴(yán)重后果。建議這些患者在醫(yī)生指導(dǎo)下?lián)Q用強(qiáng)效低耐藥的恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋治療。比如初始單用拉米夫定、阿德福韋酯或替比夫定治療者，可調(diào)整為恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯或富馬酸丙酚替諾福韋單藥治療；初始拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療患者，可調(diào)整為恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯或富馬酸丙酚替諾福韋單藥治療。曾因拉米夫定/替比夫定耐藥后換用或聯(lián)合阿德福韋酯治療者，可調(diào)整為富馬酸替諾福韋酯或富馬酸丙酚替諾福韋治療；曾因阿德福韋酯耐藥后換用或聯(lián)合拉米夫定/替比夫定者可調(diào)整為恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯或富馬酸丙酚替諾福韋單藥或聯(lián)合治療。

記者問：抗乙肝病毒核苷（酸）類似物必須長(zhǎng)期服用，長(zhǎng)期服用是否安全？可能會(huì)出現(xiàn)哪些不良反應(yīng)?

邱源旺教授：核苷（酸）類似物不良反應(yīng)的總體發(fā)生率并不高，隨著核苷（酸）類似物的廣泛應(yīng)用，其相關(guān)的肌損傷、腎損傷、骨骼及神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多，比如與核苷（酸）類似物相關(guān)的肌損傷（包括血清肌酸激酶升高、肌痛、肌炎和橫紋肌溶解等）；長(zhǎng)期服用阿德福韋酯、富馬酸替諾福韋酯可能出現(xiàn)低磷血癥、骨軟化癥與骨質(zhì)疏松、腎損傷；替比夫定、拉米夫定治療期間出現(xiàn)肢端感覺障礙等周圍神經(jīng)??；終末期肝病患者應(yīng)用恩替卡韋出現(xiàn)乳酸酸中毒等。若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)與處理，有可能引起嚴(yán)重的臨床后果。

記者：如何減少口服抗乙肝病毒藥物的不良反應(yīng)?

邱源旺教授：為減少口服抗乙肝病毒藥物的不良反應(yīng)，首先要在初始治療時(shí)結(jié)合相關(guān)病史，評(píng)價(jià)患者腎臟功能及腎損傷的高危因素，對(duì)于慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者，推薦首選恩替卡韋或富馬酸丙酚替諾福韋作為一線抗病毒治療藥物，不建議應(yīng)用富馬酸替諾福韋酯治療。已應(yīng)用阿德福韋酯或富馬酸替諾福韋酯的患者發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在高危風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議換用恩替卡韋或富馬酸丙酚替諾福韋。其次是要注意不同藥物間的相互作用產(chǎn)生不良反應(yīng)。隨著患者年齡的增大、合并其他基礎(chǔ)性疾病或聯(lián)合其他用藥，均可能會(huì)增加抗病毒藥物的不良反應(yīng)，此時(shí)用藥要遵循少而精的原則，避免濫用中草藥、效果不確切的滋補(bǔ)品和保健品。當(dāng)然，在抗病毒治療過程中要減少藥物的不良反應(yīng)，最重要的是定期隨訪和監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)及時(shí)處理。

記者：為早期識(shí)別抗乙型肝炎病毒藥物的不良反應(yīng)，如何進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)？

邱源旺教授：早期識(shí)別抗乙肝病毒藥物的不良反應(yīng)，定期隨訪和監(jiān)測(cè)是關(guān)鍵。應(yīng)用口服抗乙肝病毒藥物患者，建議每3~6個(gè)月監(jiān)測(cè)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、血常規(guī)、HBV DNA定量和乙肝病毒血清學(xué)標(biāo)志物(HBsAg、HBsAb 、HBeAg、HBeAb、HBcAb)等。服用富馬酸替諾福韋酯治療者，應(yīng)警惕出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和骨軟化癥的風(fēng)險(xiǎn)，每6~12個(gè)月監(jiān)測(cè)1次血磷、血鈣、尿常規(guī)、堿性磷酸酶和腎功能，如需同時(shí)應(yīng)用其他腎損傷藥物，應(yīng)加強(qiáng)腎功能監(jiān)測(cè)；對(duì)于存在絕經(jīng)期女性等骨質(zhì)疏松高危人群建議定期骨密度檢測(cè)。對(duì)于存在腎臟損傷高危風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)用任何口服抗病毒藥物過程中均需加強(qiáng)尿常規(guī)、腎功能監(jiān)測(cè)。MELD評(píng)分＞20分的終末期肝病患者應(yīng)用恩替卡韋或聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)加強(qiáng)血乳酸水平監(jiān)測(cè)。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、肌酸激酶或乳酸脫氫酶水平明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)如顏面浮腫、肌無力、肌痛、骨痛等癥狀的患者，一旦確診為藥物相關(guān)的腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥并換用其他抗病毒藥，同時(shí)給予相應(yīng)積極的干預(yù)治療措施。