子宮內(nèi)膜癌治療方法的研究進(jìn)展（綜述）

唐智娟 趙錄俊

子宮內(nèi)膜癌（Endometrial cancer，EC）是常見女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一。根據(jù)國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù)，子宮內(nèi)膜癌在中國(guó)女性惡性腫瘤中位列第二。伴隨著我國(guó)人口的老齡化不斷進(jìn)展，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)逐漸上升的形勢(shì)，如何提高子宮內(nèi)膜癌患者的生存率和預(yù)后，一直都是婦科醫(yī)生的關(guān)注焦點(diǎn)。子宮內(nèi)膜癌以手術(shù)治療為主，術(shù)后結(jié)合放療、化療、靶向治療和免疫治療。本文就子宮內(nèi)膜癌的臨床治療研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

1 手術(shù)治療

2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）建議，子宮內(nèi)膜癌的治療首選手術(shù)分期，其標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)分期術(shù)式為筋膜外全子宮或廣泛子宮切除+雙側(cè)附件切除術(shù)和/或盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)和/或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除。術(shù)后依據(jù)是否有高危因素（年齡超過60歲、深肌層受累以及淋巴血管癌累及）而綜合決定后續(xù)的輔助治療方案。

子宮內(nèi)膜癌多發(fā)生于老年婦女，常伴有肥胖、高血壓、糖尿病。傳統(tǒng)開腹手術(shù)方式存在創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、恢復(fù)期長(zhǎng)等諸多缺點(diǎn)。腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)與開腹手術(shù)相比，雖患者的總生存率無顯著差異，但腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)創(chuàng)傷小、出血少、并發(fā)癥少，患者術(shù)后生活質(zhì)量得以顯著提高，微創(chuàng)手術(shù)具有住院時(shí)間縮短、術(shù)后30天內(nèi)非計(jì)劃二次住院減少及術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。Song J等對(duì)179名有中等風(fēng)險(xiǎn)（小于1/2的子宮肌層浸潤(rùn)和G2～G3組織病理學(xué)，或超過1/2的子宮肌層浸潤(rùn)和G1～G2組織病理學(xué)）特征的Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者展開了單個(gè)中心的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)手術(shù)尤其是機(jī)器人手術(shù)，可明顯改善患者圍手術(shù)期預(yù)后；術(shù)后機(jī)器人手術(shù)77例（57%）、開腹手術(shù)58例（43%），135例（75.4%）患者進(jìn)行了放射治療，機(jī)器人手術(shù)組8例（5.9%）復(fù)發(fā)，開腹手術(shù)組中無復(fù)發(fā)，開腹手術(shù)組5年無病生存率高達(dá)100%，機(jī)器人手術(shù)組為91.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而開腹手術(shù)組5年總生存率為94.2%，機(jī)器人手術(shù)組為95.5%，兩組間5年生存期卻無顯著差異（P＞0.05）。在機(jī)器人手術(shù)組所觀察到的有較高復(fù)發(fā)率是之前所不知的，仍需后期進(jìn)一步的研究及論證。

子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是該類患者復(fù)發(fā)和生存的重要影響因素。為了更好地分期，進(jìn)而指導(dǎo)后續(xù)治療，同時(shí)改善患者愈后，需盡所能的切除盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。關(guān)于早期子宮內(nèi)膜癌的患者手術(shù)是否行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，目前仍有非常大的爭(zhēng)議。因?yàn)樵缙谧訉m內(nèi)膜癌患者發(fā)生淋巴結(jié)累及的比例很低，部分研究者認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)患者有無高危因素選擇性的進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)。Turkler C等為了解低危子宮內(nèi)膜癌患者中行淋巴結(jié)清掃術(shù)后的無病生存率及總生存率的關(guān)系，就257例G1、G2的子宮內(nèi)膜癌患者開展了回顧性分析。對(duì)術(shù)中發(fā)現(xiàn)有子宮肌層浸潤(rùn)小于1/2，無肉眼可見的宮外擴(kuò)張的，有184例患者切除了盆腔淋巴結(jié)，而其余73例則未切除淋巴結(jié)，后期的隨診觀察提示，早期的低危子宮內(nèi)膜癌若行系統(tǒng)的清掃盆腔淋巴結(jié)，并沒有延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期，同時(shí)亦未提高該類患者的總生存率，進(jìn)而可知單純采取子宮切除術(shù)為治療低危子宮內(nèi)膜癌的最好方法，并不需要行系統(tǒng)的淋巴結(jié)切除術(shù)。另有部分研究者，如Zhao L等為評(píng)估早期子宮內(nèi)膜患者中淋巴結(jié)清掃術(shù)后對(duì)患者療效，充分了解I期子宮內(nèi)膜癌老年女性生存率與淋巴結(jié)清掃術(shù)的關(guān)系，經(jīng)過其分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于大于50歲的I期子宮內(nèi)膜癌患者切除淋巴結(jié)可提高該類患者的總生存時(shí)間，未切除淋巴結(jié)的患者其死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)提高，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合多因素的風(fēng)險(xiǎn)研究顯示，淋巴結(jié)清掃是對(duì)于Ⅰ期的子宮內(nèi)膜癌患者總生存期有改善的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，該研究結(jié)果顯示淋巴結(jié)清掃可以提高年齡超過50歲的G1和G2子宮內(nèi)膜癌患者總生存時(shí)間。

Widschwendter P等研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌的患者中，淋巴脈管受累、腫瘤類型和分期是發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要高危因素，因而他們提議在行淋巴結(jié)清掃術(shù)時(shí)，應(yīng)盡最大可能地切到腎靜脈水平，至少達(dá)到腸系膜下動(dòng)脈水平位置。Pauly L等進(jìn)行了一項(xiàng)為評(píng)估淋巴結(jié)切除范圍對(duì)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者生存時(shí)間的研究，該研究是以子宮內(nèi)膜癌患者中行盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)（PPAL）和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（PL）術(shù)后患者的生存率是否能提高為比較對(duì)象的研究，對(duì)行PL的1015例患者和行PPAL的1015例患者進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，高危復(fù)發(fā)的病人中具有3年的疾病特異性多因素預(yù)后分析顯示，在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的病人中與行PL的對(duì)比，PPAL術(shù)并未明顯降低該類患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而得出對(duì)存在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的病人進(jìn)行切除淋巴結(jié)程度與其特異性生存率無影響。但從Bogani G等的研究可見，對(duì)于子宮內(nèi)膜癌性系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃術(shù)可用前哨淋巴結(jié)的定位活檢進(jìn)行替代，它可以用來檢測(cè)腫瘤是否有轉(zhuǎn)移。TaSkIn S等進(jìn)行了一項(xiàng)為探索子宮內(nèi)膜癌中前哨淋巴結(jié)定位活檢是否可作為系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)的代替方法的可行性研究，該研究者們以357例診斷為子宮內(nèi)膜癌并行前哨淋巴結(jié)活檢后的病人進(jìn)行分析研究，在做了系統(tǒng)的盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)有286例病人（80.1%）中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陰性預(yù)測(cè)值和敏感性均高達(dá)100%，而行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)者有117例（32.8%），該研究結(jié)果提示前哨淋巴結(jié)對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷有較高的預(yù)判性。子宮內(nèi)膜癌的前哨淋巴結(jié)定位活檢為后期該類患者的“精準(zhǔn)治療”指出了一個(gè)新的方向或思路。

2 放射治療與化學(xué)治療

子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后若有高危因素，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，故有必要通過輔助放射治療、化學(xué)治療等降低其復(fù)發(fā)。Klll? ?等學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)120例子宮內(nèi)膜癌病人在做過淋巴結(jié)清掃術(shù)后的分析，該分析結(jié)果提示，對(duì)于有中高危因素的子宮內(nèi)膜癌病人，其后續(xù)輔助治療方法并未顯著提高患者的生存率，但放射治療卻能降低一半以上的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，近距離的陰道內(nèi)放療與外照射一樣有效。Michalak M等研究報(bào)道，對(duì)于行手術(shù)治療后子宮內(nèi)膜癌的病人，若術(shù)后有高危因素，術(shù)后輔助放療則能顯著提高該類患者的總生存率，這些治療對(duì)患者是有明顯益處的。

Gao M等對(duì)具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行的回顧性研究表明，采用三個(gè)周期的鉑類化療降低了患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，5年無病生存率有明顯提高。而Mysona D P等研究者進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)1751例ⅠA期漿液性子宮癌患者的前瞻性研究，將該類患者分為低、中、高危組，其中化療組1012例（58%），未化療組739例（42%），未化療與預(yù)后不良有關(guān)，化療組患者的5年生存率為80%和67%，化療使中危組及高危組患者的5年生存率得以改善，但低危組患者并沒未得到明顯改善，進(jìn)而提示對(duì)于ⅠA期的漿液性子宮癌患者應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化的治療。

De Boer等以660例高危的子宮內(nèi)膜癌患者為研究對(duì)象，將患者分為化療聯(lián)合放療組和單純放療組，結(jié)果提示化療聯(lián)合放療組5年總生存率為81.4%，而行單純放療組的5年總生存率僅為69.1%。與單純放療相比，放化療聯(lián)合可明顯提高患者的總生存期，因此他們建議高危子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)聯(lián)合采用放、化療。

張果等對(duì)124例Ⅲ～Ⅳ期晚期的子宮內(nèi)膜癌患者在實(shí)行全面分期術(shù)后進(jìn)行化療-放療-化療的“夾心”療法、化療-放療和單獨(dú)化療的分析研究，該研究結(jié)果提示，采用“夾心”療法的病患3年生存率和5年生存率均有明顯提高，病人的耐受性良好，嚴(yán)重副作用發(fā)生率無明顯增加。目前，晚期的子宮內(nèi)膜癌多推薦采取聯(lián)合放化療作為輔助治療手段。

3 靶向治療和免疫治療

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究和臨床研究，現(xiàn)在腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制得到了空前的認(rèn)知，靶向治療和免疫治療成為了子宮內(nèi)膜癌的治療熱點(diǎn)領(lǐng)域。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的因子。為抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，可通過阻斷VEGF通路得以實(shí)現(xiàn)，而貝伐單抗正是該類特異性藥物。一項(xiàng)針對(duì)108例復(fù)發(fā)性或晚期子宮內(nèi)膜癌Ⅱ期臨床研究，將病人分為采用貝伐單抗15 mg/kg聯(lián)合卡鉑紫杉醇化療及維持治療直到腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)患者無法耐受的毒副反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)組、僅采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的卡鉑紫杉醇化療6～8個(gè)療程的對(duì)照組，研究結(jié)果表明，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性/晚期的子宮內(nèi)膜癌，雖未能提高總生存率，但可明顯延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期。樂伐替尼（lenvatinib）是由日本人研發(fā)的新型甲狀腺癌治療藥物，是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，在治療腫瘤過程中發(fā)揮著很強(qiáng)的抗血管生成療效。另一項(xiàng)對(duì)133例使用lenvatinib治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的研究顯示，lenvatinib具有中等的抗腫瘤活性，對(duì)治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者具有良好的耐受性。

在子宮內(nèi)膜癌患者體內(nèi)，存在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞所表達(dá)的抑制性免疫檢查點(diǎn)如PD-1、PDL1、CDLA4等，從而抑制體內(nèi)T細(xì)胞的活化和功能，使腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑，就是通過阻斷免疫檢查點(diǎn)，激活T細(xì)胞免疫功能，使腫瘤細(xì)胞被自身免疫系統(tǒng)消滅，從而發(fā)揮其抗腫瘤的作用，這一點(diǎn)已被成功應(yīng)用于治療具有基因錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的子宮內(nèi)膜癌。

PD-1/PD-L1抑制劑是當(dāng)下最主要的免疫性治療藥物。來自KEYNOTE-028的研究結(jié)果顯示，抗PD-1 派姆單抗（Pembrolizumab）在治療PD-L1陽(yáng)性的晚期子宮內(nèi)膜癌患者中，表現(xiàn)出較好的安全性及持久的抗腫瘤活性。來自一項(xiàng)對(duì)53例Lenvatinib 聯(lián)合pembrolizumab治療晚期子宮內(nèi)膜癌患者的多中心、Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示有一定的療效。

4 總結(jié)與展望

目前，治療子宮內(nèi)膜癌的方法有手術(shù)治療、放射治療與化學(xué)治療、靶向治療和免疫治療，手術(shù)治療仍是子宮內(nèi)膜癌的主要治療方法，手術(shù)治療方式因人而異，需做到個(gè)體化。術(shù)后輔助放化療，需根據(jù)腫瘤組織學(xué)類型及最終手術(shù)病理的分期而定。對(duì)于復(fù)發(fā)性或晚期的子宮內(nèi)膜癌患者，其預(yù)后相對(duì)較差，但對(duì)于已進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療后輔助放化療后的子宮內(nèi)膜癌患者，靶向治療及免疫治療可能是一種非常有前途的挽救子宮內(nèi)膜癌患者的治療方法。