長遠(yuǎn)航主要應(yīng)激原及其對卵巢功能影響的研究進(jìn)展

周志浩，孫帥，蔡在龍，俞超芹

隨著海軍走向深藍(lán)，女兵越來越多地出現(xiàn)在各項(xiàng)長遠(yuǎn)航任務(wù)中。長航期間，活動(dòng)空間相對狹小、封閉，且艦船長時(shí)間在海上游弋，顛簸搖擺的同時(shí)還伴有噪聲、磁場等的影響，女兵長期處于此類相對封閉的環(huán)境中，更容易受到干擾而影響戰(zhàn)斗力。而現(xiàn)今文獻(xiàn)對長遠(yuǎn)航條件下女兵應(yīng)激報(bào)道很少，筆者著眼于探尋不同應(yīng)激原對卵巢功能的影響及其機(jī)制進(jìn)行綜述，以期找到預(yù)防措施，減少長遠(yuǎn)航應(yīng)激對女性艦員卵巢功能的損傷，加強(qiáng)人文關(guān)懷，提升部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力。

1 長遠(yuǎn)航應(yīng)激對女兵卵巢功能的影響

有研究發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行為期4 個(gè)月的長遠(yuǎn)航任務(wù)，海軍官兵的心理健康水平顯著性下降［1］。影響艦員心理健康的主要因素有暈船、艦艇適應(yīng)性、人格特質(zhì)、工作壓力、疲勞、睡眠等。2015 年8 月至2016 年1 月對和平方舟任務(wù)的女性艦員調(diào)研顯示，長遠(yuǎn)航期間主要應(yīng)激對女性艦員產(chǎn)生的復(fù)合作用大于男性艦員［2］。女性艦員發(fā)生月經(jīng)紊亂的比例可達(dá)13%，遠(yuǎn)大于普通女性人群的月經(jīng)紊亂比例（2%～5%）；經(jīng)前期綜合征在女性艦員群體內(nèi)發(fā)病率可達(dá)2%～3%；痛經(jīng)在女性艦員中占比為1%～2%。海訓(xùn)過程中，月經(jīng)紊亂的發(fā)生率可達(dá)70%，經(jīng)前期綜合征和痛經(jīng)的發(fā)生比例也有所增加。

一項(xiàng)對2017-2019 年執(zhí)行亞丁灣護(hù)航的34 名女艦員的調(diào)研也呈現(xiàn)了類似的結(jié)果［3］。長遠(yuǎn)航期間女性艦員發(fā)生月經(jīng)紊亂的比例占32.4%，遠(yuǎn)大于普通女性人群的月經(jīng)紊亂比例占2%～5%；痛經(jīng)發(fā)生比例占29.4%；50% 女性艦員主訴情緒波動(dòng)較大，內(nèi)分泌水平紊亂。

女性月經(jīng)情況一定程度可以反映其生殖內(nèi)分泌水平。女性正常月經(jīng)是由下丘腦脈沖式分泌促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH），GnRH 調(diào)節(jié)著垂體中的促性腺激素細(xì)胞分泌促性腺激素，促性腺激素作用于卵巢上的受體，引起雌激素和孕酮分泌并影響生殖系統(tǒng)周期活動(dòng)［4］。從某種意義上講，女性的卵巢功能決定了女性的生殖內(nèi)分泌水平。

2 長遠(yuǎn)航不同應(yīng)激原對卵巢功能的影響

趙后雨等［5］對參加長遠(yuǎn)航任務(wù)的546 名潛艇艇員進(jìn)行長遠(yuǎn)航負(fù)面因素主觀排序調(diào)查發(fā)現(xiàn)，長遠(yuǎn)航過程中各應(yīng)激原對艦員影響程度由大到小排序依次為潛艇有害氣體，噪聲，生物節(jié)律紊亂，個(gè)人健康擔(dān)憂，信息缺乏，生活單調(diào)，環(huán)境溫度、濕度，個(gè)人衛(wèi)生維護(hù)，思念親人，飲食障礙，空間狹小，崗位操作和學(xué)習(xí)壓力，暈船，經(jīng)濟(jì)壓力，個(gè)人發(fā)展，與同事關(guān)系等。這些因素主要可以歸為航海自然環(huán)境、船上理化環(huán)境以及長遠(yuǎn)航心理應(yīng)激3 個(gè)方面。

2.1 航海自然環(huán)境對卵巢功能的影響 航海自然環(huán)境主要由不同溫度帶、大風(fēng)大浪、海洋水文等因素構(gòu)成。在長遠(yuǎn)航途中，在穿越不同的溫度帶時(shí)，主要會(huì)受到冷、熱應(yīng)激及大風(fēng)大浪的影響。

冷應(yīng)激指所有與寒冷有關(guān)的因素所導(dǎo)致的生理機(jī)能紊亂而引起的一系列反應(yīng)。動(dòng)物研究證實(shí)，冷應(yīng)激可以導(dǎo)致大鼠月經(jīng)紊亂，延長大鼠動(dòng)情周期，導(dǎo)致子宮微循環(huán)障礙，其機(jī)制可能與促進(jìn)血管內(nèi)皮素及其受體的表達(dá)相關(guān)［6］。冷應(yīng)激可以增加大鼠卵巢中的交感神經(jīng)活性和去甲腎上腺素（norepinephrine，NA）水平。相關(guān)研究表明，當(dāng)冷應(yīng)激暴露到8 周時(shí)，卵巢卵泡數(shù)目減少，卵巢增大且分泌雄激素增多，甚至出現(xiàn)多囊卵巢的表型，該表型的出現(xiàn)與卵巢中交感神經(jīng)張力和NA 水平的增加密切相關(guān)［7］。冷應(yīng)激激活室旁核（paraventricular nucleus，PVN）的神經(jīng)元，投射到腦干自主節(jié)前神經(jīng)元細(xì)胞群激活中樞腎上腺素能神經(jīng)元，進(jìn)而調(diào)節(jié)外周交感神經(jīng)系統(tǒng)，使交感神經(jīng)系統(tǒng)和交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)持續(xù)處于高度激活狀態(tài)，通過去甲腎上腺素能纖維向卵巢提供NA 和血管活性腸肽來增加卵巢去甲腎上腺素能神經(jīng)元的活性，導(dǎo)致卵巢出現(xiàn)多囊樣改變。在動(dòng)物試驗(yàn)中利用藥理學(xué)阻斷上述去甲腎上腺素能纖維，大鼠卵巢不會(huì)出現(xiàn)多囊樣改變［8］。

熱應(yīng)激是指所有與高溫有關(guān)的因素所引起的生理機(jī)能紊亂而發(fā)生的一系列異常反應(yīng)。熱應(yīng)激可能會(huì)損害卵母細(xì)胞的完整性［9］。在一項(xiàng)對豬卵泡細(xì)胞的隨機(jī)對照研究中，發(fā)現(xiàn)熱應(yīng)激誘導(dǎo)卵母細(xì)胞在卵泡期發(fā)生自噬，自噬是卵巢減輕細(xì)胞應(yīng)激的一種潛在機(jī)制。其機(jī)制可能與熱應(yīng)激引起B(yǎng)cll-2家族（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）中Bcl-2 相關(guān)X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，BAX）升高相關(guān)［10］。熱應(yīng)激通過線粒體途徑，刺激活化Bcl-2 家族形成線粒體跨膜通道，激活促凋亡蛋白Bax/Bcl-2 拮抗劑1（Bcl-2 antagonist/killer 1，Bak）聚集至線粒體膜，釋放細(xì)胞色素C 等凋亡誘導(dǎo)因子，激活caspase 級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)細(xì)胞凋亡；熱應(yīng)激還可以減少黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的間歇性分泌，抑制排卵前LH的激增，從而導(dǎo)致排卵障礙［11］。慢性熱應(yīng)激還可能導(dǎo)致卵巢顆粒細(xì)胞凋亡與卵泡閉鎖，其機(jī)制可能與氧化應(yīng)激相關(guān)。Li 等［12］發(fā)現(xiàn)熱應(yīng)激21 d，可以使小鼠血清雌激素水平顯著下降，卵泡閉鎖的百分比提升且芳香化酶的活性顯著下降。其機(jī)制可能與熱應(yīng)激引起熱休克蛋白（heat shock proteins，HSP）、Bcl-2 相互作用的細(xì)胞死亡介質(zhì)（Bcl-2 interacting mediator of cell death，Bim）和caspase-3 裂解蛋白表達(dá)顯著增加相關(guān)。HSP 是機(jī)體受到應(yīng)激刺激時(shí)產(chǎn)生的高度保守的保護(hù)性蛋白，可以作為分子伴侶，識別氧化應(yīng)激狀態(tài)的細(xì)胞并且能與未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白結(jié)合并促使這些問題蛋白恢復(fù)正常，但現(xiàn)有的HSP 對哺乳動(dòng)物卵巢功能的研究尚不完善，亟需新的探索。

海上風(fēng)浪會(huì)引起船的搖蕩，導(dǎo)致船員出現(xiàn)暈船反應(yīng)。有學(xué)者探究暈船易感性相關(guān)因素，通過對2 840 份問卷的回顧性分析發(fā)現(xiàn)女性艦員相對男性艦員更容易暈船且反應(yīng)更加嚴(yán)重［13］。暈船時(shí)精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）水平顯著增高，其水平增加程度與暈船反應(yīng)嚴(yán)重程度正相關(guān)。AVP 又稱血管加壓素、抗利尿激素，由下丘腦的視上核和室旁核細(xì)胞產(chǎn)生，貯存于神經(jīng)垂體。暈船反應(yīng)的發(fā)生很可能與加速度運(yùn)動(dòng)引起的機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌的紊亂，尤其是室旁核神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常相關(guān)。女性前促性腺激素釋放激素樣蛋白的釋放與視上核室旁核神經(jīng)元密切相關(guān)，但目前缺少與暈船反應(yīng)相關(guān)的研究。

海洋水文因素主要包括潮汐、海流、海水鹽度、溫度、海洋生物以及海洋地質(zhì)等，這些因素都會(huì)對航?；顒?dòng)產(chǎn)生影響，但目前仍缺少其對從事航?；顒?dòng)的人的影響研究。

2.2 船上理化環(huán)境對卵巢功能的影響 船上理化環(huán)境是指在艦船范圍內(nèi)的各種物理、化學(xué)環(huán)境。船員大部分時(shí)間都在這種環(huán)境中工作生活、訓(xùn)練學(xué)習(xí)，這些環(huán)境對艦員的影響是比較持久的，相對而言也比較穩(wěn)定，主要的理化環(huán)境有噪聲、有害氣體、電磁微波輻射、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物等。

噪聲在物理學(xué)上指的是由多種聲音混合而成，振動(dòng)形式雜亂，無一定規(guī)則的非和諧音。心理學(xué)上講，噪聲影響人的身心健康，干擾人的工作學(xué)習(xí)和休息。船上的噪聲來源主要有機(jī)械噪聲、氣體動(dòng)力噪聲、各種音響噪聲、脈沖噪聲。只要船在航行，不管艦員是否愿意都必然接觸噪聲。長期在這種環(huán)境中工作，噪聲給艦員身心帶來許多影響。有研究探究噪音對卵巢功能的影響，發(fā)現(xiàn)長期處在噪音環(huán)境可以導(dǎo)致雌性Wistar 大鼠血清中雌二醇（estradiol，E2）、孕酮、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）和LH 水平顯著降低，催乳素（prolactin，PRL）水平顯著升高［14］。還有研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)噪聲污染可以導(dǎo)致大鼠血清促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和皮質(zhì)醇的水平顯著增加［15］。相關(guān)研究表明噪聲刺激誘導(dǎo)自主神經(jīng)紊亂和交感-腎上腺激活可能導(dǎo)致循環(huán)應(yīng)激激素水平升高，并導(dǎo)致丙二醛水平增加和超氧化物歧化酶活性降低，通過氧化應(yīng)激途徑損害卵巢顆粒細(xì)胞的功能，導(dǎo)致E2水平降低。

船上的有害氣體對艦員健康也會(huì)產(chǎn)生較大的影響。艦船艙室空氣污染物的來源主要有三類，一是人體的代謝產(chǎn)物，如汗腺分泌物、尿、糞揮發(fā)的氣體等；二是艙室材料高溫?zé)峤猱a(chǎn)生的有害氣體，如鹵化物熱解產(chǎn)生硫化氫、氟氯化物等；三是艦艇設(shè)備如動(dòng)力提供裝置燃燒產(chǎn)生的廢棄物，如一氧化碳和二氧化氮等。研究表明，在慢性染毒條件下，不同濃度的甲醛氣溶膠可以導(dǎo)致小鼠血清雌激素水平降低，血清FSH、LH 水平升高，卵泡閉鎖，并且其卵巢組織caspase-3 和caspase-8 表達(dá)呈劑量依賴性提高［16-17］。其機(jī)制可能與甲醛誘導(dǎo)卵巢叉頭框L2（forkhead box L2，F(xiàn)OXL2）基因過度表達(dá)相關(guān)［17］。

電磁輻射主要產(chǎn)生于艦艇上使用的若干設(shè)備系統(tǒng)，如微波通信、雷達(dá)掃描、電力驅(qū)動(dòng)裝置等。有研究探究長期暴露于電磁輻射對雌性生殖功能的影響，發(fā)現(xiàn)長期暴露于電磁輻射可以降低孕鼠及其子代血漿雌激素、孕酮和催乳素水平，并且增加了孕鼠子宮氧化應(yīng)激，其機(jī)制可能與瞬時(shí)型感受器電位離子通道（transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1）介導(dǎo)的Ca2+離子通道相關(guān)［18］。TRPV1 介導(dǎo)Ca2+進(jìn)入卵母細(xì)胞，導(dǎo)致線粒體膜孔開放，腫脹、外膜破裂，超氧化物（O2-）和過氧化氫（H2O2）等氧化劑釋放，引起氧化應(yīng)激從而造成組織損傷。有研究探究抗氧化劑維生素C 對電磁輻射下卵巢的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)長期電磁輻射可以導(dǎo)致大鼠抗繆勒管激素（anti-müllerian hormone，AMH）、caspase-3、caspase-8 表達(dá)升高，而維生素C 等抗氧化劑可以通過抗氧化損傷有效保護(hù)卵巢功能［19］。這些研究表明，輻射很有可能誘導(dǎo)氧化應(yīng)激從而影響組織功能，并且這些影響完全是可預(yù)防并且可以改善的。

環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（environmental endocrine disruptors，EEDs）又稱環(huán)境激素、內(nèi)分泌活性化合物，是一種外源性物質(zhì)。該物質(zhì)作用機(jī)制主要是與激素競爭，結(jié)合相應(yīng)的內(nèi)源性激素受體，促進(jìn)/拮抗激素作用。EEDs 還干擾內(nèi)源性激素分泌及其受體的合成、代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂。環(huán)境激素普遍存在且種類繁多，是科技方便人類社會(huì)的副產(chǎn)物。筆者主要以雙酚A（bisphenol A，BPA）、鄰苯二甲酸酯為代表闡述EEDs 對卵巢的影響。（1）BPA 具有雌激素活性，廣泛應(yīng)用于機(jī)器制造業(yè)。很多罐頭食品和飲料的內(nèi)層都含有雙酚A，在高溫、物理操作如撞擊震蕩的情況下，BPA 能滲入食物或水中，通過各種途徑進(jìn)入人體。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，BPA 可以改變動(dòng)物發(fā)情周期，還可以減少原始卵泡的數(shù)量，促進(jìn)原始卵泡的募集和耗竭，促進(jìn)卵母細(xì)胞凋亡［20］。同時(shí)，暴露于EEDs 可損害卵巢的生理功能，促進(jìn)卵巢多囊化發(fā)展［21-22］。其機(jī)制可能與小劑量雙BPA 可影響細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Bcl-2、Bak-1、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體超家族和淋巴毒素β 受體（lymphotoxin-β receptor，LTβR）的表達(dá)相關(guān)。（2）鄰苯二甲酸酯是廣泛應(yīng)用于塑料、涂料、化妝品、醫(yī)用管道等產(chǎn)品的一大類化合物。鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯［di（2-ethylhexyl）phthalate，DEHP］是其代表。在許多研究中，鄰苯二甲酸酯被描述為內(nèi)分泌干擾物，通過影響卵泡生成和類固醇產(chǎn)生來改變卵巢功能［23］。機(jī)制研究表明，當(dāng)DEHP 暴露時(shí)，促凋亡基因信使RNA 的含量增加，從而導(dǎo)致卵巢顆粒細(xì)胞凋亡［24］。

2.3 長遠(yuǎn)航心理應(yīng)激對卵巢功能的影響 長航期間，艦員存在強(qiáng)烈并且較為持久的心理應(yīng)激。這主要與長遠(yuǎn)航的特殊環(huán)境相關(guān)，信息閉塞、與家庭分離、社會(huì)交往受限、生物節(jié)律紊亂、精神壓力大等諸多因素都會(huì)深深困擾著遠(yuǎn)航人員，導(dǎo)致心理應(yīng)激。有研究調(diào)查了33 位30 歲左右女艦員長航前后內(nèi)分泌激素和月經(jīng)改變情況，長航后2 個(gè)月測得女性皮質(zhì)醇和PRL 水平均高于長航前，F(xiàn)SH、LH、E2均顯著低于長航前，月經(jīng)異常和痛經(jīng)的發(fā)生率均顯著高于長航前［25］。心理應(yīng)激影響卵巢功能，其機(jī)制可能是心理應(yīng)激導(dǎo)致氧化應(yīng)激生成過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）作用于卵巢顆粒細(xì)胞，導(dǎo)致卵巢顆粒細(xì)胞凋亡，直接降低了E2的分泌。此外，卵巢顆粒細(xì)胞功能受損，影響對卵母細(xì)胞營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)和排卵前卵母細(xì)胞的成熟［26］。

心理應(yīng)激導(dǎo)致以促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）為代表的應(yīng)激激素釋放增加。研究表明［27］，心理應(yīng)激導(dǎo)致CRH 增加，CRH 的增加既能通過促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的增加減少FSH、LH 的分泌，也能直接作用于卵巢組織，通過TNF 受體超家族成員6/Fas 配體（TNF receptor superfamily member 6/Fas ligand，F(xiàn)as/FasL）系統(tǒng)觸發(fā)卵巢細(xì)胞凋亡并損害卵母細(xì)胞功能。研究者利用單純束縛應(yīng)激模型模擬心理應(yīng)激，發(fā)現(xiàn)雌性小鼠心理應(yīng)激可誘導(dǎo)卵巢顆粒細(xì)胞和卵母細(xì)胞凋亡，卵巢CRH 受體（CRH receptor，CRHR）表達(dá)增加。體外培養(yǎng)心理應(yīng)激小鼠顆粒細(xì)胞，以CRH 干預(yù)，采用Western blotting 和免疫熒光技術(shù)檢測caspase-3、FasL、Fas、CRHR1 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)隨心理應(yīng)激時(shí)間增加，顆粒細(xì)胞中caspase-3、FasL、Fas、CRHR1 水平顯著升高。CRH 拮抗劑安非他明可以顯著減弱CRH 的促顆粒細(xì)胞凋亡作用，通過RNAi 技術(shù)干擾FasL 基因表達(dá)，也能達(dá)到類似效果。因此，長期心理應(yīng)激導(dǎo)致的應(yīng)激激素增加，可以通過誘導(dǎo)卵巢顆粒細(xì)胞凋亡的方式影響卵巢功能。

3 存在的問題和展望

長遠(yuǎn)航期間應(yīng)激因素復(fù)雜，各種復(fù)合因素對遠(yuǎn)航作業(yè)人員造成的心理生理影響是毋庸置疑的。隨著海軍保障任務(wù)范圍日益擴(kuò)大，越來越多女兵出現(xiàn)在長遠(yuǎn)航的舞臺上，因此研究長遠(yuǎn)航應(yīng)激對女性生殖內(nèi)分泌功能的影響及預(yù)防至關(guān)重要。筆者歸納總結(jié)了長遠(yuǎn)航主要存在的應(yīng)激原及對女性卵巢功能的影響，并探討了部分潛在機(jī)制。然而，目前女兵長遠(yuǎn)航應(yīng)激相關(guān)研究仍存在許多不足。首先，女兵長遠(yuǎn)航相關(guān)研究較少，研究內(nèi)容也不夠細(xì)致、全面，特別是缺乏對長航期間飲食及體能訓(xùn)練的科學(xué)評估；其次，目前仍缺少能體現(xiàn)長遠(yuǎn)航復(fù)雜應(yīng)激的臨床數(shù)據(jù)，更多的研究都是基于動(dòng)物模型，但相關(guān)動(dòng)物模型模擬條件不統(tǒng)一，研究不夠深入。下一步應(yīng)建立有代表性的長遠(yuǎn)航應(yīng)激模型，通過有說服力的研究來探究長遠(yuǎn)航應(yīng)激影響機(jī)制，提高部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力。