不同病因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠期子宮動(dòng)脈血流變化及其臨床意義

陳清爽 蘇新輝 冉靜 張曉東 蘇靜君

自2016年二胎政策開放以來，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率上升，并以復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent spontaneous abortion，RSA）為主。不良妊娠結(jié)局的發(fā)生被認(rèn)為和胎盤功能異常相關(guān)，后者可經(jīng)由超聲監(jiān)測(cè)子宮動(dòng)脈血流阻力得到間接反映。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)及美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)定義RSA為：與同一性伴侶連續(xù)2次或2次以上遭受妊娠20周前的胎兒（體重小于500g）丟失。RSA病因復(fù)雜，常見子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、染色體異常、自身免疫相關(guān)性疾病、多囊卵巢綜合征、易栓癥等。RSA患者妊娠前子宮動(dòng)脈阻力普遍增高，但是關(guān)于不同病因的報(bào)道存在差異。有報(bào)道稱子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、抗磷脂抗體綜合征、原因不明性RSA患者的子宮動(dòng)脈血流搏動(dòng)指數(shù)（PI）和正常對(duì)照組之間差異性最明顯，但甲狀腺疾病、遺傳性血管性血友病、風(fēng)濕性疾病、染色體異?；颊叩腜I和正常對(duì)照組的差異性并不明顯[1]。另有報(bào)道稱抗磷脂抗體綜合征、風(fēng)濕性疾病、血栓形成傾向、原因不明和內(nèi)分泌系統(tǒng)異常者PI和阻力指數(shù)（RI）均明顯高于正常對(duì)照組[2]。但關(guān)于妊娠期間不同病因RSA患者的子宮動(dòng)脈阻力是否存在差異并未見報(bào)道。

鑒于此，本次研究擬收集RSA患者不同妊娠時(shí)期的子宮動(dòng)脈PI和RI，根據(jù)患者合并的主要病因進(jìn)行分組分析后探討RSA患者妊娠期子宮動(dòng)脈血流的變化，以指導(dǎo)RSA診療工作。

1 材料與方法

1.1 研究樣本選擇2018年1月～2019年12月于廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖門診就診的198例RSA患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合RSA定義；②孕婦本人或家屬簽署知情同意書；③入組時(shí)孕周<7周；④全程配合檢查及治療；⑤性伴侶生殖功能正常；⑥孕前3個(gè)月未接受激素治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①生殖道畸形；②盆腔炎性疾??；③染色體異常；④生殖系統(tǒng)腫瘤；⑤卵巢功能衰竭；⑥性伴侶生殖功能障礙；⑦嚴(yán)重的精神疾病及心肝腎疾病。

1.4 分組根據(jù)RSA常見的病因?qū)⒒颊叻譃锳、B、C、D 4組：A組為自身免疫性疾病組，包括抗磷脂抗體綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病等；B組為易栓癥組，指遺傳性易栓癥；C組為多囊卵巢綜合征組；D組為甲狀腺疾病組。研究對(duì)象均在妊娠前控制原發(fā)病，監(jiān)測(cè)子宮動(dòng)脈血流并糾正至正常范圍（或者本來即正常）。

1.5 觀察指標(biāo)于妊娠7、12、24、32周時(shí)，分別對(duì)子宮動(dòng)脈PI和RI進(jìn)行檢測(cè)；同時(shí)，針對(duì)胎兒生長發(fā)育和妊娠結(jié)局，進(jìn)行無差別的綜合評(píng)估以及隨訪。校對(duì)患者年齡以及孕前體質(zhì)指數(shù)（BMI）。不良妊娠結(jié)局評(píng)判根據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》（第9版）[3]，主要包含以下幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：胎兒生長受限、胎盤功能性異常、子癇前期及妊娠高血壓疾病、早產(chǎn)及產(chǎn)后出血、新生兒窒息、胎膜早破以及妊娠期貧血等癥狀。本研究征得患者同意，并且經(jīng)廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過。

1.6 測(cè)量儀器與方法使用美國GE公司生產(chǎn)的婦產(chǎn)超聲診斷儀-Voluson E9，C5-1經(jīng)腹部超聲探頭，探頭頻率3.0～5.0MHz。單人負(fù)責(zé)進(jìn)行檢查。妊娠7周時(shí)定位宮頸管內(nèi)口水平，旁移探頭借助彩色多普勒觀察宮頸旁較豐富的血管叢，從中尋找子宮動(dòng)脈宮體上行支，在進(jìn)入弓形動(dòng)脈前測(cè)量，取樣門設(shè)置為0.2mm，超聲束與子宮動(dòng)脈血流方向夾角不高于30°。妊娠12、24、32周時(shí)定位子宮動(dòng)脈和髂外動(dòng)脈交叉點(diǎn)，旁開1～2cm處選擇色彩信號(hào)均勻的位點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量。取樣門設(shè)置為0.2mm，超聲束與子宮動(dòng)脈血流方向夾角不高于60°。在獲得3個(gè)以上滿意的波動(dòng)周期后測(cè)定雙側(cè)子宮動(dòng)脈阻力參數(shù)：PI、RI和收縮期峰值速度/舒張末期速度（S/D），同時(shí)描述有無舒張?jiān)缙谇雄E。取雙側(cè)參數(shù)的平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩個(gè)獨(dú)立樣本之間比較行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者年齡及BMI比較198例RSA患者年齡23～46歲，平均（31.83±3.82）歲；平均BMI（21.95±2.05）kg/m2；各組間年齡和BMI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.38，P=0.29；F=0.79，P=0.55）。見表1。

表1 各組患者年齡和BMI比較（±s）

表1 各組患者年齡和BMI比較（±s）

分組 例數(shù) 年齡（歲） BMI（kg/m2）A組 76 31.11±3.77 21.66±2.09 B組 66 32.28±3.94 22.06±1.88 C組 34 32.29±3.67 22.00±2.40 D組 22 32.27±3.71 22.51±1.78

2.2 不同妊娠結(jié)局患者子宮動(dòng)脈參數(shù)比較198例RSA患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局75例，發(fā)生率為37.9%，其中自然流產(chǎn)21例，發(fā)生率10.6%，包括早期自然流產(chǎn)13例（妊娠不足12周），晚期自然流產(chǎn)8例（妊娠12周至不足28周），宮內(nèi)生長受限（FGR）10例，發(fā)生率5.1%，妊娠高血壓疾病及子癇前期（PE）20例，發(fā)生率10.1%，羊水過少等其他不良妊娠結(jié)局24例，發(fā)生率12.1%。最終分娩活胎177例，平均體重（2808.7±619.9）g。發(fā)生不良妊娠結(jié)局的RSA患者在妊娠7、12、24、32周時(shí)母體子宮動(dòng)脈PI及RI均顯著高于正常妊娠患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 正常與不良妊娠結(jié)局孕婦子宮動(dòng)脈參數(shù)比較（±s）

表2 正常與不良妊娠結(jié)局孕婦子宮動(dòng)脈參數(shù)比較（±s）

注：因妊娠提前終止或者孕婦原因?qū)е履骋淮伪O(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)缺失，表中例數(shù)指實(shí)際監(jiān)測(cè)到的例數(shù)

結(jié)局 7周 12周 24周 32周例數(shù) PI RI 例數(shù) PI RI 例數(shù) PI RI 例數(shù) PI RI正常 123 1.97±0.520.77±0.11 123 1.66±0.560.70±0.14 123 1.27±0.460.60±0.12 123 1.00±0.300.55±0.40不良 75 2.38±0.510.87±0.13 62 2.09±0.620.80±0.11 54 1.57±0.480.71±0.17 54 1.32±0.480.61±0.12 t 0.08 1.26 1.05 4.04 0.49 0.78 34.70 0.64 P 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 發(fā)生早期流產(chǎn)患者和活產(chǎn)孕婦子宮動(dòng)脈參數(shù)比較198例RSA患者，發(fā)生早期自然流產(chǎn)及活產(chǎn)分別為13例、177例。13例妊娠早期自然流產(chǎn)患者7周時(shí)的子宮動(dòng)脈PI與RI顯著高于活產(chǎn)孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 早期流產(chǎn)患者和活產(chǎn)孕婦子宮動(dòng)脈參數(shù)比較（±s）

表3 早期流產(chǎn)患者和活產(chǎn)孕婦子宮動(dòng)脈參數(shù)比較（±s）

結(jié)局 例數(shù) PI RI早期流產(chǎn) 13 2.55±0.12 0.88±0.05活產(chǎn) 177 2.04±0.04 0.78±0.01 t 1.03 0.87 P 0.000 0.000

2.4 不同妊娠期各組患者子宮動(dòng)脈參數(shù)比較4組患者在妊娠7、32周的子宮動(dòng)脈PI與RI均存在明顯的組內(nèi)差異，不良妊娠結(jié)局患者的子宮動(dòng)脈PI、RI均顯著高于同組正常妊娠結(jié)局患者（P<0.05）；B、C、D組患者在妊娠24周的子宮動(dòng)脈PI與RI差異不明顯（P>0.05）；A組不良妊娠結(jié)局患者妊娠7、12、24、32周的子宮動(dòng)脈PI及RI顯著高于同組正常妊娠結(jié)局患者（P<0.05）。4組不良妊娠結(jié)局患者在妊娠7、12、24、32周的子宮動(dòng)脈PI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別為0.88、1.64、0.39、1.27，相應(yīng)的P值分別為0.42、0.22、0.62、0.31）；4組不良妊娠結(jié)局患者在妊娠7、12、24、32周的子宮動(dòng)脈RI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別為0.63、2.08、0.27、1.64，相應(yīng)的P值分別為0.51、0.18、0.69、0.22）。見表4。

表4 不同妊娠期各組患者子宮動(dòng)脈參數(shù)比較（±s）

表4 不同妊娠期各組患者子宮動(dòng)脈參數(shù)比較（±s）

分組 7周 12周 24周 32周例數(shù) PI RI 例數(shù) PI RI 例數(shù) PI RI 例數(shù) PI RI A組 正常 46 2.03±0.49 0.78±0.12 46 1.67±0.550.69±0.14 46 1.19±0.370.60±0.10 46 0.90±0.26 0.48±0.12 不良 30 2.34±0.530.86±0.22 25 2.07±0.780.78±0.18 22 1.54±0.590.68±0.15 22 1.19±0.570.59±0.15 t 0.04 0 2.12 0.86 12.2 6.67 53.6 2.8 P 0.008 0.004 0.006 0.002 0.02 0.02 0.02 0.002 B組 正常 38 2.00±0.57 0.79±0.10 38 1.73±0.510.74±0.11 38 1.36±0.420.65±0.11 38 1.13±0.30 0.50±0.13 不良 28 2.44±0.540.86±0.08 22 2.19±0.520.82±0.07 18 1.58±0.360.70±0.13 18 1.38±0.330.62±0.10 t 0.05 1.44 0.09 1.32 0.55 0.10 0.13 5.11 P 0.01 0.01 0.03 0.008 0.08 0.19 0.009 0.001 C組 正常 20 1.79±0.28 0.74±0.07 20 1.70±0.840.72±0.15 20 1.24±0.670.57±0.16 20 0.94±0.33 0.46±0.13 不良 14 2.40±0.500.87±0.07 12 2.01±0.550.78±0.12 11 1.57±0.470.68±0.11 11 1.30±0.490.59±0.12 t 4.58 0.001 1.36 0.55 1.13 1.78 1.63 0.29 P 0.000 0.000 0.28 0.07 0.06 0.06 0.03 0.02

續(xù)表4

3 討論

妊娠期間子宮動(dòng)脈檢查結(jié)果有可能和孕婦BMI、年齡、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)共同影響妊娠結(jié)局[4]。本次研究中，各組患者的年齡和BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為本次研究中的年齡和BMI因素對(duì)研究結(jié)果不產(chǎn)生影響。妊娠前后子宮發(fā)生巨大變化，營養(yǎng)和氧氣需求量急劇增加。子宮動(dòng)脈對(duì)妊娠過程的影響遠(yuǎn)早于胎盤及臍帶。妊娠期進(jìn)行物質(zhì)交換的位置被稱為“子宮-胎盤循環(huán)空間（Utero placental circulation space，UPCS）”[5～9]。UPCS形成的過程包括滋養(yǎng)層細(xì)胞入侵以及螺旋動(dòng)脈重塑這兩個(gè)現(xiàn)象，主要存在于兩個(gè)階段，第一階段發(fā)生在妊娠8～10周，第二階段發(fā)生在妊娠14～16周，至22～24周基本完成[9]。在這個(gè)過程中，絨毛膜細(xì)胞侵蝕子宮螺旋動(dòng)脈，導(dǎo)致動(dòng)脈管壁肌層彈力組織被破壞，彈性下降，管腔擴(kuò)大。螺旋動(dòng)脈發(fā)生重塑，從小口徑、高阻力轉(zhuǎn)變?yōu)閷捒趶?、低阻力的形態(tài)。這些變化利于增加血流量進(jìn)入胎盤絨毛間隙，對(duì)營養(yǎng)和氧氣需求量急劇增加。相關(guān)報(bào)道顯示[10]，超聲多普勒監(jiān)測(cè)獲取的子宮動(dòng)脈阻力參數(shù)值變化趨勢(shì)符合UPCS形成理論，子宮動(dòng)脈PI、RI隨著孕周增加呈現(xiàn)不同程度的下降態(tài)勢(shì)，妊娠11～14周阻力參數(shù)值處于較穩(wěn)定水平，RI為0.78±0.07、PI為1.92±0.42，15周開始PI下降較為明顯，至20周基本穩(wěn)定。另有研究統(tǒng)計(jì)妊娠期間PI、RI參考值，早孕期RI為0.73±0.16、PI為1.66±0.86，中孕期RI為0.56±0.16、PI為0.94±0.47，晚孕期RI為0.51± 0.18、PI為0.82±0.45[11]。UPCS發(fā)育不足，容易造成胎盤功能受損，導(dǎo)致胎兒的供血、供氧不足，如果不能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)并糾正，有可能導(dǎo)致最終發(fā)生不良妊娠結(jié)局[5，7]，其中以自然流產(chǎn)最為嚴(yán)重，對(duì)產(chǎn)婦以及家庭的傷害遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過妊娠期高血壓和胎兒生長受限或者其他不良妊娠結(jié)局。有報(bào)道稱RSA患者發(fā)生早期自然流產(chǎn)的子宮動(dòng)脈阻力顯著高于正常孕婦[12]。

本次入組的RSA患者，自然流產(chǎn)發(fā)生率為10.6%， 不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為37.9%（75/198），均低于相關(guān)報(bào)道[13]，可能與患者妊娠前均接受原發(fā)病的治療有關(guān)，也證實(shí)了原發(fā)病的治療對(duì)RSA患者的子宮血流灌注有著十分重要的作用。發(fā)生不良妊娠結(jié)局的RSA患者不同妊娠時(shí)期的子宮動(dòng)脈PI和RI均明顯高于正常妊娠孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），顯示子宮動(dòng)脈高阻在RSA不良妊娠結(jié)局患者中普遍存在。RSA患者較常見的病因包括自身免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病以及易栓癥等，與本次研究周期所呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)相符合。

自身免疫性疾病好發(fā)于育齡期，并通過對(duì)外周血管和子宮的損傷使子宮-胎盤循環(huán)發(fā)生障礙，導(dǎo)致母胎疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[14～18]。以抗磷脂抗體綜合征最常見，發(fā)生RSA或其他不良妊娠結(jié)局的可能性明顯高于正常人，據(jù)報(bào)道患者血清中抗磷脂抗體的陽性表達(dá)率和子宮動(dòng)脈PI和RI水平呈正相關(guān)[14]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為胎盤內(nèi)血栓形成是主要的致病機(jī)制[14，16，17]，并得到了大量絨毛間質(zhì)組織學(xué)證據(jù)的支持，如來自抗磷脂抗體綜合征患者的血栓形成、廣泛的絨毛纖維化或胎盤明顯的梗死。胎盤內(nèi)血栓形成和抗磷脂抗體有關(guān)，其機(jī)制可能是早期損害滋養(yǎng)細(xì)胞導(dǎo)致浸潤異常，直接導(dǎo)致細(xì)胞損傷和凋亡、抑制細(xì)胞增殖、抑制絨毛膜促性腺激素分泌，造成子宮動(dòng)脈異常高阻。有研究分別報(bào)道：妊娠20～30周時(shí)子宮動(dòng)脈RI異常對(duì)胎兒宮內(nèi)窘迫、子癇前期、胎兒生長受限和早產(chǎn)的發(fā)生有預(yù)測(cè)價(jià) 值[19]；妊娠18～24周子宮動(dòng)脈RI對(duì)子癇前期及32周前分娩的預(yù)測(cè)能力較好，對(duì)胎兒生長受限和死胎的預(yù)測(cè)能力不佳[15]。另一常見自身免疫性疾病—系統(tǒng)性紅斑狼瘡的自然流產(chǎn)率為6%～35%，有報(bào)道稱系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中孕期子宮動(dòng)脈多普勒異常的產(chǎn)科結(jié)局明顯較差，子宮動(dòng)脈阻力可作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡不良妊娠結(jié)局的重要預(yù)測(cè)因素，推薦妊娠20～24周時(shí)進(jìn)行子宮動(dòng)脈多普勒評(píng)估，而理想的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者妊娠管理有必要從孕前期開始[20，21]。

據(jù)報(bào)道40%多囊卵巢綜合征患者有RSA病 史[22]，合并該疾病的RSA患者早孕期子宮動(dòng)脈阻力明顯增高，與血清中空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、睪酮水平、黃體生成素/促卵泡生成素水平均呈正相關(guān)。多囊卵巢綜合征患者流產(chǎn)、子宮動(dòng)脈高阻之間的病理機(jī)制并未見明確報(bào)道，可能與其特征性的排卵障礙及高水平的雄激素相關(guān)，有學(xué)者推測(cè)可能和胰島素抵抗相關(guān)[23]。

易栓癥又稱血栓前狀態(tài)，是由多種因素引起的凝血功能異常的病理過程，具有血栓形成傾向。RSA患者相關(guān)性易栓癥可分為遺傳性和獲得性。最新研究對(duì)合并遺傳性易栓癥的RSA患者妊娠期抗凝治療期間子宮放射動(dòng)脈RI進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)妊娠8周的子宮放射動(dòng)脈RI增加和自然流產(chǎn)的發(fā)生顯著相關(guān)，進(jìn)一步排除母體的特征，包括年齡、BMI、流產(chǎn)次數(shù)、自身免疫和細(xì)胞免疫等因素后仍然成立[24]。在妊娠8周時(shí)，子宮放射動(dòng)脈RI增加0.1與流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加18.7%相關(guān)；流產(chǎn)率在RI>0.45的孕婦和RI<0.45的孕婦之間差異顯著。獲得性易栓癥主要和自身免疫性疾病相關(guān)。

此外，亞臨床甲狀腺功能減退癥和甲狀腺自身免疫與不良妊娠結(jié)局相關(guān)[19，25，26]。有研究表明，妊娠4～8周合并亞臨床甲減和抗甲狀腺過氧化物酶抗體和/或甲狀腺球蛋白抗體陽性的孕婦發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加[22]。自身免疫性甲狀腺疾病和子癇前期、胎兒生長受限和整體妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，妊娠期間子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)更高，提示甲狀腺疾病的胎盤功能缺陷。

本研究4組不良妊娠結(jié)局的孕婦子宮動(dòng)脈阻力參數(shù)不存在組間差異，提示妊娠結(jié)局與母體病因無關(guān)，子宮動(dòng)脈血流參數(shù)在原發(fā)病控制的RSA患者中可能是不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立預(yù)后因素，但因本課題的樣本量較小，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究證實(shí)。不良妊娠結(jié)局患者在妊娠7、32周的PI和RI均顯著高于同類病因的正常妊娠結(jié)局患者。近年來的研究認(rèn)為妊娠早期的子宮動(dòng)脈阻力水平與妊娠結(jié)局高度相關(guān)[27]。本研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)，認(rèn)為妊娠早期的子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)監(jiān)測(cè)對(duì)早期流產(chǎn)以及妊娠中晚期并發(fā)癥有指導(dǎo)意義，可作為預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的預(yù)后因子，但還需要大樣本雙盲隨機(jī)對(duì)照研究的支持。

RSA是目前母胎醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難點(diǎn)，雖然國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)用數(shù)據(jù)證實(shí)了RSA患者妊娠結(jié)局和妊娠期子宮動(dòng)脈血流變化存在一定的相關(guān)性，但是對(duì)于母體合并癥等因素在其中的影響仍未達(dá)成共識(shí)，需要進(jìn)一步的研究。我們希望利用循證醫(yī)學(xué)的方法對(duì)子宮動(dòng)脈監(jiān)測(cè)價(jià)值進(jìn)行評(píng)價(jià)，這對(duì)臨床實(shí)踐具有重要的指導(dǎo)意義。本研究歷時(shí)2年，樣本量有限，只能將研究期間主要的RSA病因納入研究，但并未量化研究對(duì)象的生化指標(biāo)進(jìn)行綜合分析，這將是下一步研究的內(nèi)容之一。