系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)與胃癌患者預(yù)后關(guān)系的Meta分析

周發(fā)權(quán)，陳師，孫紅玉，湯禮軍

（1.川北醫(yī)學(xué)院，四川南充637000；2.中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍普通外科中心，四川成都610083；3.四川大學(xué)災(zāi)后重建與管理學(xué)院，四川成都610207）

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，全球每年有超過100 萬例被診斷為胃癌[1]。而我國是胃癌高發(fā)國家，病例數(shù)占全球50%[2]。雖然胃癌在診斷和治療上取得了明顯的進(jìn)步，但由于早期癥狀不典型，并且術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率高，導(dǎo)致胃癌患者的預(yù)后仍然較差[3]。而可靠的預(yù)后指標(biāo)對掌握患者的病情，制定有效的臨床治療策略非常重要。近年來已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多的預(yù)后指標(biāo)，然而由于技術(shù)條件復(fù)雜、高成本等因素使得這些預(yù)后指標(biāo)并不適用于臨床[4-5]。

炎癥和免疫系統(tǒng)參與了惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[6]，反映人體免疫炎癥狀態(tài)的參數(shù)可能是癌癥患者預(yù)后的指標(biāo)。系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）是一種新的炎癥生物標(biāo)志物，可從血常規(guī)檢查中獲得，定義為血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[7]。目前，已有大量研究報(bào)道了SII 與胃癌預(yù)后的相關(guān)性，但各研究的結(jié)論尚不一致。例如Chen 等[7-9]發(fā)現(xiàn)較高水平SII 與胃癌患者治療后總體生存期（overall survival，OS） 和無病生存期（disease-free survival，DFS）縮短相關(guān)。然而，Liu 等[10-11]的研究并沒有發(fā)現(xiàn)SII 與胃癌患者預(yù)后存在相關(guān)性。此外，雖Qiu等[12]已對治療前SII 與胃癌患者預(yù)后關(guān)系進(jìn)行了Meta 分析，但該研究存在納入研究不全面等局限性。因此，本研究采用Meta 分析方法，客觀、系統(tǒng)的探討治療前SII 水平對胃癌患者的預(yù)后意義，以及SII 與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系。以獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、 EMBASE、 Web of Science、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫，收集從建庫到2020年7月28日公開發(fā)表的有關(guān)SII 與胃癌預(yù)后關(guān)系的隊(duì)列研究。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。并且，追溯已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索詞包括：Gastric Cancer、Stomach Cancer、 Cardia Cancer、 Gastric Neoplasm、Stomach Neoplasm、Cardia Neoplasm、Gastric Tumor、Gastric Carcinoma、 Stomach Tumor、 Stomach Carcinoma、 Cardia Carcinoma、 Cardia Tumor、Systemic Immune-Inflammation Index、SII。本研究已在PROSPERO 中預(yù)先進(jìn)行了注冊（注冊號：CRD42020197213）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)⑴研究類型：隊(duì)列研究；⑵研究對象：已發(fā)表探討SII 與胃癌患者預(yù)后關(guān)系的研究，且經(jīng)病理診斷為胃癌的患者；⑶結(jié)局指標(biāo)：報(bào)告治療前SII 水平多因素生存分析的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR） 和相應(yīng)的95% 可信區(qū)間（confidence interval，CI），包括OS、DFS、無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)⑴文章類型為綜述、系統(tǒng)評價、會議論文；⑵無法獲得該文獻(xiàn)的全文；⑶數(shù)據(jù)不足；⑷重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；⑸非英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，通過雙方討論或與第三位研究者協(xié)商解決爭議。文獻(xiàn)篩選時首先閱讀題目及摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取未確定但對本研究的重要信息。資料提取內(nèi)容包括：研究題目、第一作者、出版年份、研究時間、國家、樣本量、性別、治療方式、隨訪時間、SII 臨界值、所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究質(zhì)量評價

由兩名研究人員根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa quality scale，NOS）獨(dú)立對納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價，得分為6 分或更高的研究被定義為高質(zhì)量研究[13]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata 12.0 軟件進(jìn)行分析數(shù)據(jù)。通過HR及其95%CI評價SII 與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系。分別探究SII 與OS、DFS/RFS 的關(guān)系。為進(jìn)一步探究SII 對胃癌患者預(yù)后的影響，對SII 臨界值、國家、治療方式、研究時間進(jìn)行亞組分析。通過I2統(tǒng)計(jì)量和q檢驗(yàn)判斷納入文獻(xiàn)異質(zhì)性。當(dāng)P<0.1 和/或I2>50%，異質(zhì)性顯著，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；反之，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析[14]。采用Begg 檢驗(yàn)和Egger 檢驗(yàn)對潛在發(fā)表偏倚進(jìn)行檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05）[15]。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲取相關(guān)文獻(xiàn)252 篇，剔重后獲得文獻(xiàn)201 篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)173 篇，初步納入28 篇相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文排除文獻(xiàn)16 篇，最終納入12 項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Figure 1 Literature screening process and results

2.2 納入研究的基本特征

共納入12 項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[7-11,16-22]，包括7 244 例患者。納入研究發(fā)表于2015—2020年，其中10 項(xiàng)[7-11,16-18,21-22]在中國進(jìn)行，另外2 項(xiàng)研究[19-20]分別在日本和土耳其進(jìn)行。11 項(xiàng)研究[7-11,16,18-22]報(bào)道了SII 與OS 之間的關(guān)系，有4 項(xiàng)研究[7,17-18,20]報(bào)道了SII 與DFS/RFS 的關(guān)系。SII 臨界值在330～802 不等。納入研究NOS 得分均在6 分以上，提示納入研究質(zhì)量較高（表1）。

表1 納入研究的基本特征Table 1 General characteristics of the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 SII 與OS 的關(guān)系11 項(xiàng)研究[7-11,16,18-22]報(bào)道了SII 與OS 之間的關(guān)系，研究間存在明顯異質(zhì)性（I2=78.6%，P=0.000），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，SII 較高的患者OS 明顯縮短（HR=1.40，95%CI=1.12～1.76，P=0.003）（圖2）。

圖2 SII與OS關(guān)系的Meta分析Figure 2 Meta-analysis of relationship between SII and OS

2.3.2 SII 與DFS/RFS 的關(guān)系4 項(xiàng)研究[7,17,18,20]報(bào)道了SII 與DFS/RFS 的關(guān)系，研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.867）， 故采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果表明，SII 較高的患者DFS/RFS 明顯縮短（HR=1.52，95%CI=1.23～1.89，P<0.001）（圖3）。

圖3 SII與DFS/RFS關(guān)系的Meta分析Figure 3 Meta-analysis of relationship between SII and DFS/RFS

2.3.3 亞組分析為了進(jìn)一步探討SII 對于胃癌患者的預(yù)后價值，本研究從SII 臨界值、樣本量、國家、治療方式和研究時間等方面進(jìn)行亞組分析。亞組分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SII≥臨界值600 時，較高水平SII與OS 縮短有關(guān)；但SII<臨界值600 時，SII 與OS 無明顯關(guān)系。研究時間較長時，較高水平SII 與OS 縮短有關(guān)；研究時間較短時，SII 與OS 無明顯關(guān)系。根據(jù)樣本量、國家、治療方式進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示較高水平SII 都與OS 縮短有關(guān)（均P<0.05）（表2）。

表2 胃癌患者SII與OS關(guān)系的亞組分析Table 2 Subgroup analysis of relationship between SII and OS

2.4 SII與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系

為了探討SII 與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系，根據(jù)性別、年齡、TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、腫瘤分化程度等因素進(jìn)行分析。如表3所示，與低SII 組相比，高SII 組TNM 分期更晚（OR=2.45，95%CI=1.75～3.44，P<0.001），有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.72，95%CI=1.27～2.32，P<0.001），腫瘤更大（OR=2.45，95%CI=1.75～3.44，P<0.001），分化程度更差（OR=2.45，95%CI=1.75～3.44，P<0.001）。而SII 升高與性別、年齡無關(guān)（均P>0.05）。

表3 SII與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系Table 3 Rrelations of SII with clinicopathologic characteristics in patients with gastric cancer

2.5 敏感度分析

通過逐一剔除單項(xiàng)研究進(jìn)行敏感度分析，結(jié)果顯示SII 與OS 關(guān)系的Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定（HR=1.24～1.39）（圖4），SII 與DFS/RFS 關(guān)系的Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定（HR=1.24～1.39）（圖5）。

圖4 SII與OS關(guān)系的敏感性分析Figure 4 Sensitivity analysis of relationship between SII and OS

圖5 SII與DFS/RFS關(guān)系的敏感性分析Figure 5 Sensitivity analysis of relationship between SII and DFS/RFS

2.6 發(fā)表偏倚

通過Begg 檢驗(yàn)和Egger 檢驗(yàn)評估SII 與OS 關(guān)系的發(fā)表偏倚，Begg 檢驗(yàn)（Z=0.31，P=0.755）、Egger檢驗(yàn)（t=1.30，P=0.227）；SII 與DFS/RFS 關(guān)系的發(fā)表偏倚，Begg 檢驗(yàn)（Z=1.70，P=0.089）、Egger 檢驗(yàn)（t=3.82，P=0.062）結(jié)果表明，納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性較?。▓D6）。

圖6 Begg檢驗(yàn)Figure 6 Begg's test

3 討 論

SII 作為一種新的預(yù)后指標(biāo)，反映癌癥患者免疫系統(tǒng)的整體狀態(tài)。由于其檢測經(jīng)濟(jì)、快捷、有效，SII 與癌癥患者預(yù)后關(guān)系成為研究熱點(diǎn)。在對SII 與胃癌患者預(yù)后關(guān)系的研究中，已有治療前SII與胃癌患者預(yù)后關(guān)系已有Meta 分析[12]，但該研究存在一定局限性，具體表現(xiàn)在：首先，從納入原始研究數(shù)量上而言，其并未納入Liu 等[10]在2015年和Lu 等[17]在2019年發(fā)表的研究，并且檢索時間只到2019年12月，關(guān)于SII 與癌癥患者預(yù)后關(guān)系近幾年又有了新的原始研究，如Lin 等[11]在2020年發(fā)表的研究并未發(fā)現(xiàn)SII 與胃癌患者預(yù)后存在相關(guān)性，可為該領(lǐng)域提供新的證據(jù)。此外，為了更加科學(xué)地探討SII 水平在胃癌患者中的預(yù)后價值，本研究只納入了報(bào)道多變量分析的原始研究。因此，本研究是對Qiu 等[12]研究的繼承與發(fā)展，并對研究設(shè)計(jì)進(jìn)行了改進(jìn)、全面納入相關(guān)原始研究，以期提高SII 與胃癌患者預(yù)后關(guān)系的研究結(jié)論的可靠性與科學(xué)性。

本研究共納入12 項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，包括7 244 例患者，探討了SII 在胃癌預(yù)后中的作用。Meta 分析結(jié)果表明，較高水平SII 與胃癌患者OS、DFS/RFS 縮短存在相關(guān)性。腫瘤微環(huán)境近年來受到越來越多的關(guān)注，而炎癥細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分[23-24]。許多證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)是許多癌癥的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后的重要因素，如幽門螺桿菌感染相關(guān)胃癌的特點(diǎn)是炎性浸潤，主要是中性粒細(xì)胞和T 細(xì)胞[25-27]。此外，循環(huán)淋巴細(xì)胞可反映患者的炎癥狀態(tài)[28]。SII 是以外周血淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)為基礎(chǔ)。中性粒細(xì)胞可以激活內(nèi)皮細(xì)胞和實(shí)質(zhì)細(xì)胞，從而促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[29]。中性粒細(xì)胞也通過分泌炎癥介質(zhì)來介導(dǎo)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[30]。血小板可以釋放多種促進(jìn)癌細(xì)胞增殖的生長因子[31]。此外，血小板還可以保護(hù)循環(huán)腫瘤細(xì)胞免受抗腫瘤免疫反應(yīng)的影響，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的血管生成和轉(zhuǎn)移[32]。淋巴細(xì)胞在機(jī)體對惡性腫瘤的免疫應(yīng)答中起著重要的作用，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移[33]。因此，SII 升高可以反應(yīng)胃癌患者的炎癥免疫狀態(tài)，可能是胃癌患者預(yù)后的指標(biāo)。SII 可通過血常規(guī)檢測且成本低，可以幫助臨床醫(yī)生更好地預(yù)測患者預(yù)后，更容易制定合理的系統(tǒng)治療策略。

此外，亞組分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SII 的臨界值>600 時，SII 較高與OS 縮短相關(guān)，而當(dāng)SII 的臨界值<600 時，SII 與OS 無明顯關(guān)系。這與筆者之前對胰腺癌進(jìn)行研究的結(jié)果類似[34]。根據(jù)研究時間分組發(fā)現(xiàn)，研究時間較長時，較高水平SII 與OS 縮短有關(guān)；研究時間較短時，SII 與OS 無明顯關(guān)系?？赡苁怯捎谘芯繒r間較短造成隨訪時間較短未能揭示其真實(shí)結(jié)果，這提示，未來原始研究應(yīng)注意設(shè)置更合理的研究時間以更加科學(xué)地探討SII 與癌癥患者預(yù)后關(guān)系。根據(jù)樣本量、國家、治療方式進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示較高水平SII 都與OS 縮短相關(guān)。遺憾的是在進(jìn)行亞組分析后，仍未能探究所有的異質(zhì)性，在SII 臨界值>600、樣本量>400、在中國的研究、手術(shù)治療及研究時間的分組中的異質(zhì)性仍較高。此外，本研究還探究了SII 與胃癌的臨床病理特征的關(guān)系，較高水平SII 與TNM 分期更高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小（>5 cm）、腫瘤程度更差有關(guān)。這些與惡性腫瘤進(jìn)展相關(guān)的臨床參數(shù)與SII 存在相關(guān)性，進(jìn)一步表明較高水平SII 可能是胃癌進(jìn)展和腫瘤復(fù)發(fā)可能性的一個潛在指標(biāo)。

本研究也存在一定的局限性。首先，這些納入的文章中存在一些異質(zhì)性，本研究采用了亞組分析等方法，但仍未能探究所有的異質(zhì)性；其次，本研究納入文章均為回顧性研究，需更多前瞻性研究予以證實(shí)。第三，大多數(shù)研究來自中國，SII對其他國家患者的預(yù)后價值還有待驗(yàn)證。第四，目前SII 臨界值尚未統(tǒng)一，存在偏倚。

綜上所述，SII 可以作為胃癌的預(yù)后指標(biāo)。但由于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論還需要更多高質(zhì)量的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。