硫唑嘌呤聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病緩解期患者的臨床療效及安全性研究

程少強，康永剛，馮飛絮，程蕊，陳寧寧

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）指視神經(jīng)和脊髓受累所引起的中樞免疫性脫髓鞘疾病，即Devic's綜合征［1-2］，患者主要表現(xiàn)為脊髓炎、反復(fù)發(fā)作的視神經(jīng)炎和頑固性呃逆、嘔吐等。近年研究發(fā)現(xiàn)，水通道蛋白質(zhì)4（aquaporin-4，AQP-4）抗體在NMO早期診療中具有重要作用［3］。視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）作為與NMO發(fā)病機制相似的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有較高的復(fù)發(fā)率，且隨著病情進展，極易致殘，嚴(yán)重者甚至死亡［4］。因此，探索一種能有效治療NMOSD的方案意義重大。硫唑嘌呤可通過烷基化作用而抑制DNA合成，進而抑制機體免疫功能，其治療糖皮質(zhì)激素依賴型結(jié)腸炎、自身免疫性疾病的效果較好［5］。楊俊峰等［6］研究亦發(fā)現(xiàn)，硫唑嘌呤治療NMOSD的效果較好，但長期服用較易產(chǎn)生各種不良反應(yīng)。嗎替麥考酚酯是近年臨床治療NMOSD的新藥，可通過非選擇性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酸活性而抑制B和T淋巴細(xì)胞嘌呤合成，進而抑制抗體生成和免疫反應(yīng)。李妙嫦等［7］研究發(fā)現(xiàn)，嗎替麥考酚酯治療伴或不伴其他自身抗體陽性的NMOSD效果較好。但關(guān)于嗎替麥考酚酯聯(lián)合硫唑嘌呤治療NMOSD的研究較罕見。本研究旨在探討硫唑嘌呤聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療NMOSD緩解期患者的臨床療效及安全性，以期為該類患者的臨床治療提供新思路，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年4月至2019年3月咸陽市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的60例NMOSD患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2015年《視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病國際共識及診斷標(biāo)準(zhǔn)》［8］中的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)：①AQP-4-免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G陽性；②NMOSD的核心臨床特征包括急性脊髓炎、視神經(jīng)炎、最后區(qū)綜合征、間腦綜合征、癥狀發(fā)作性睡病、其他腦干綜合征、大腦綜合征及伴有特征性的間腦和大腦病變，至少符合1項核心臨床特征。（2）巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶水平正常。（3）自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期服用免疫抑制劑治療者；（2）對本研究藥物過敏者；（3）合并臟器功能異常、惡性腫瘤和自身免疫缺陷性疾病者；（4）有認(rèn)知障礙或精神異常者；（5）治療期間停藥者；（6）妊娠期或哺乳期婦女。按照治療方案將所有患者分為治療組和對照組，每組30例。治療組中男18例，女12例；年齡18～77歲，平均（45.6±5.2）歲；病程50～168個月，平均（85.6±10.4）個月。對照組中男20例，女10例；年齡18～80歲，平均（45.2±5.0）歲；病程48～172個月，平均（84.5±10.3）個月。兩組患者性別（χ2=0.287，P=0.592）、年齡（t=0.304，P=0.762）、病程（t=0.412，P=0.682）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究經(jīng)咸陽市第一人民醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)（倫理批號：201500424）。

1.2 方法 患者在疾病急性期時均予以激素沖擊治療，首先予以大劑量甲潑尼龍治療，起始劑量為1 000 mg，靜脈滴注3～5 d，按劑量階梯依次減半；而后口服醋酸潑尼松代替治療，劑量為1 mg?kg-1?d-1，每周減5 mg，以30 mg/d的劑量維持治療5周，再每2周減5 mg，最終以15～20 mg/d的劑量長期維持治療。此外，在治療期間均給予抑酸藥物以保護胃黏膜等。對于激素沖擊治療無效者可予以靜脈注射免疫球蛋白0.4 g?kg-1?d-1，以5 d為1個治療療程。待疾病處于緩解期后，對照組患者采用硫唑嘌呤口服治療，首次劑量為50 mg/次，而后酌情加量至200 mg/次，1次/d。治療組患者在對照組基礎(chǔ)上加用嗎替麥考酚酯治療，首次劑量為0.5 g/次，而后酌情加量至1.0 g/次，2次/d。兩組患者均持續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）分別于患者治療前、治療后6個月應(yīng)用日常生活活動能力（Activities of Daily Living，ADL）量表、擴展的功能障礙狀況量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）評估其ADL及神經(jīng)功能障礙情況，ADL量表總分為100分，得分越高表明患者ADL越高；EDSS評分范圍為0～10分，分值越高表明患者神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重。（2）比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括嘔吐、惡心、發(fā)熱、肝功能損傷、血小板計數(shù)減少、脫發(fā)等。（3）隨訪1年，記錄兩組患者出院后6、12個月復(fù)發(fā)次數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ADL量表評分、EDSS評分 治療前兩組患者ADL量表評分、EDSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6個月治療組患者ADL量表評分高于對照組，EDSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后6個月ADL量表評分分別高于本組治療前，EDSS評分分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前及治療后6個月ADL量表評分、EDSS評分比較（± s，分）Table 1 Comparison of scores of ADL Scale，EDSS before treatment and 6 months after treatment between the two groups

表1 兩組患者治療前及治療后6個月ADL量表評分、EDSS評分比較（± s，分）Table 1 Comparison of scores of ADL Scale，EDSS before treatment and 6 months after treatment between the two groups

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；ADL=日常生活活動能力，EDSS=擴展的功能障礙狀況量表

images/BZ_109_187_690_1191_808.png對照組 30 68.8±7.8 80.9±4.7a 4.7±0.5 3.3±0.5a治療組 30 68.0±10.9 92.9±5.0a 4.6±0.7 2.1±0.4a t值 0.327 9.578 0.6.7 10.265 P值 0.745 ＜0.001 0.527 ＜0.001

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為3.3%（1/30），低于對照組的26.7%（8/30），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.706，P=0.030），見表2。

表2 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 2 Incidence of adverse reactions during treatment of the two groups

2.3 復(fù)發(fā)次數(shù) 治療組患者出院后6、12個月復(fù)發(fā)次數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者出院后6、12個月復(fù)發(fā)次數(shù)比較（±s，次）Table 3 Comparison of recurrence times at 6 and 12 months after discharge between the two groups

表3 兩組患者出院后6、12個月復(fù)發(fā)次數(shù)比較（±s，次）Table 3 Comparison of recurrence times at 6 and 12 months after discharge between the two groups

images/BZ_109_189_2065_1192_2124.png對照組 30 1.67±0.20 3.76±1.03治療組 30 0.98±0.11 2.06±0.86 t值 16.557 6.939 P值 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

NMOSD是一種嚴(yán)重的具有致殘性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性脫髓鞘疾病，患者多表現(xiàn)為視力下降、視野缺損、眼球脹痛、二便障礙、感覺運動障礙、頑固性呃逆等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。此外，NMOSD復(fù)發(fā)率和致殘率均較高，治療難度大且棘手［9］。目前臨床主要采用利妥昔單抗、硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑治療NMOSD緩解期患者［10-12］，其中利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)率較低、患者耐受性好，但價格相對高昂，因此患者接受度低［13］；而硫唑嘌呤起效快（3～6個月），可有效抑制病情惡化，現(xiàn)已成為臨床治療NMOSD的一線藥物，然而長期使用硫唑嘌呤會引發(fā)造血系統(tǒng)損傷、皮疹、脫發(fā)、消化系統(tǒng)反應(yīng)等情況［14］。近年來，臨床上開始采用嗎替麥考酚酯治療NMOSD，該藥能夠非選擇性地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酸活性，減輕機體免疫反應(yīng)；同時，可以抑制一氧化氮合酶表達，減輕神經(jīng)功能損傷，其在NMOSD治療中具有一定價值［15］。但是臨床上關(guān)于硫唑嘌呤聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療NMOSD的研究并不多。基于此，本研究旨在探討硫唑嘌呤聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療NMOSD緩解期患者的臨床療效及安全性，以為臨床治療提供參考。

本研究結(jié)果顯示，治療后6個月治療組患者ADL量表評分高于對照組，EDSS評分低于對照組，表明硫唑嘌呤聯(lián)合嗎替麥考酚酯可有效改善NMOSD緩解期患者的ADL及減輕神經(jīng)功能障礙。黃巧等［15］研究亦發(fā)現(xiàn)，嗎替麥考酚酯能夠在一定程度上改善NMOSD患者神經(jīng)功能，其原因可能是嗎替麥考酚酯是由青霉屬真菌分離而來的一種具有較強抗代謝作用的霉酚酸半合成物，進入人體后可迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槊狗铀?，抑制NO合成酶表達，進而減輕神經(jīng)功能損傷［16］。此外，本研究結(jié)果還顯示，治療組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，出院后6、12個月復(fù)發(fā)次數(shù)少于對照組，與李昕頔等［17］研究結(jié)果一致，表明硫唑嘌呤聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療NMOSD緩解期患者的安全性較高，還可減少疾病復(fù)發(fā)次數(shù)，其原因可能是嗎替麥考酚酯能夠非選擇性地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酸活性，具有特異度高、效率高的特點，可明顯抑制淋巴細(xì)胞增殖和機體免疫反應(yīng)，且不影響肝腎鳥嘌呤苷酸合成，毒性較低［18］。

綜上所述，硫唑嘌呤聯(lián)合嗎替麥考酚酯可有效改善NMOSD緩解期患者的ADL，減輕神經(jīng)功能障礙，減少復(fù)發(fā)次數(shù)，且安全性較高。但本研究納入樣本量較小，觀察指標(biāo)較少，隨訪時間較短，導(dǎo)致結(jié)果可能存在一定偏倚。今后需擴大樣本量、延長隨訪時間進一步驗證本研究結(jié)論。

作者貢獻：程少強進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫、修訂論文；康永剛進行研究的實施與可行性分析；馮飛絮進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；程蕊進行結(jié)果分析與解釋；陳寧寧負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。