26例卡瑞利珠單抗致藥物不良反應報告分析

景天闖，張 丹，米婷婷，劉 越，趙得堡，杜云輝，魏簡匯，萬里新*

(1 南陽市中心醫(yī)院，南陽 473000；2 南陽市食品藥品檢驗所，南陽 473000)

4種國產(chǎn)程序性死亡受體1(programmed cell death 1，PD-1)抑制劑目前均已納入2020年醫(yī)保目錄，藥品價格平均降幅超過80%，這意味著將有更多的腫瘤患者用上最新的PD-1抑制劑?；颊咴诮?jīng)濟負擔得到減輕的同時，也可獲得較好的生存獲益?？ㄈ鹄閱慰故俏覈灾餮邪l(fā)的一種人源化單克隆抗體，通過與PD-1結(jié)合，阻斷PD-1與程序性死亡受體配體1(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)的結(jié)合，從而激活T細胞，發(fā)揮抗腫瘤效應[1]。作為國內(nèi)唯一獲批四大適應癥——肺癌、肝癌、食管癌及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的PD-1單抗，卡瑞利珠單抗引起的免疫相關(guān)不良反應(immune-related adverse events，irAEs)在國內(nèi)外多為個案報道。本文對2020年1月～2020年12月期間由河南省醫(yī)療機構(gòu)上報國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心的卡瑞利珠單抗相關(guān)藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)報告進行統(tǒng)計分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在河南省ADR數(shù)據(jù)庫中，收集2020年1月～2020年12月期間由河南省醫(yī)療機構(gòu)上報國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心的所有卡瑞利珠單抗相關(guān)ADR報告，共計26例，均納入分析。

1.2 研究方法

應用Excel 2016軟件對收集的26例患者信息從性別、年齡、原患疾病、聯(lián)合用藥、ADR癥狀、處理與轉(zhuǎn)歸等幾方面進行分類整理與統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布情況

26例ADR報告中，男性18例(69.23%)，女性8例(30.77%)；年齡最小者47歲，最大者82歲，60歲以上的患者16例(61.54%)。見表1。

表1 卡瑞利珠單抗致ADR患者的年齡與性別分布 n(%)

2.2 原患疾病情況

26例ADR報告中，原患疾病主要為肺癌(7例，26.92%)、食管癌(6例，23.07%)及肝癌(4例，15.38%)。見表2。

2.3 聯(lián)合用藥情況

26例ADR報告中，明確聯(lián)合用藥的共計8例(30.77%)?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合用藥中使用阿帕替尼最多，包括2例卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼(25.00%)、1例卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和阿帕替尼(12.50%)。見表3。

表3 卡瑞利珠單抗聯(lián)合用藥情況

2.4 卡瑞利珠單抗致ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

26例ADR報告中，卡瑞利珠單抗所致不良反應累及多個系統(tǒng)/器官，主要涉及皮膚及其附件、全身系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、運動系統(tǒng)等。其中，皮膚及其附件的ADR最多(17例次，37.78%)，有9例次(20.00%)出現(xiàn)反應性皮膚毛細血管增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)；全身性反應次之(7例次，15.55%)。見表4。

表4 卡瑞利珠單抗致ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

2.5 ADR關(guān)聯(lián)性評價

參照國家藥品不良反應中心藥物不良反應關(guān)聯(lián)性評價標準，對26例ADR與卡瑞利珠單抗相關(guān)性進行評價。關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為肯定1例(3.85%)，很可能19例(73.08%)，可能6例(23.07%)。

2.6 ADR的發(fā)生時間、處理及轉(zhuǎn)歸

全身性反應如寒戰(zhàn)、高熱多發(fā)生在輸注過程中或輸注結(jié)束后半小時內(nèi)；RCCEP發(fā)生時間多在用藥后13～73天；皮疹、丘疹、蕁麻疹多發(fā)生在用藥結(jié)束后4天內(nèi)；免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生在用藥后67天；腎上腺皮質(zhì)功能減退和甲狀腺功能減退的出現(xiàn)時間較晚，分別發(fā)生在用藥后120天和150天。

大多數(shù)ADR經(jīng)對癥處理或停藥后好轉(zhuǎn)；免疫相關(guān)性肺炎、肌炎、腎上腺皮質(zhì)功能減退采用甲潑尼龍或潑尼松治療及對癥處理后好轉(zhuǎn)；甲狀腺功能減退給予補充左甲狀腺素鈉后好轉(zhuǎn)。ADR轉(zhuǎn)歸方面，治愈2例次，好轉(zhuǎn)24例次，未好轉(zhuǎn)3例次，不詳2例次。見表5。

表5 卡瑞利珠單抗致ADR的處理及轉(zhuǎn)歸

(續(xù)表)

3 討論

卡瑞利珠單抗于2019年5月在國內(nèi)正式上市，目前已獲批用于晚期肺癌、肝癌、食管癌及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的臨床治療。本研究中存在超適應癥用藥8例(30.77%)，分別用于喉癌、膽囊癌、陰道黑色素瘤、宮頸癌、胃癌、直腸癌等，超說明書用藥可能存在潛在獲益小、發(fā)生ADR風險大、患者經(jīng)濟負擔重等問題[2]，因此建議臨床醫(yī)師嚴格按照說明書批準的適應癥用藥，避免超說明書用藥。

26例ADR報告中，男性18例，占69.23%。男性ADR發(fā)生率明顯高于女性，RCCEP也以男性患者多見，具體原因尚不明確。

ADR累及多個系統(tǒng)/器官，以皮膚及其附件最為常見，其中RCCEP發(fā)生率最高，與文獻報道一致[3]。RCCEP以真皮層毛細血管增多和毛細血管內(nèi)皮細胞增生為病理學特征，是主要發(fā)生于皮膚的irAEs之一?？ㄈ鹄閱慰挂鸬腞CCEP大多為 1～2 級，癥狀較輕，呈自限性，停藥后可自行消失；少數(shù)患者癥狀比較嚴重，呈泛發(fā)性，可破潰出血乃至危及生命[4]，臨床醫(yī)師應及時采用紗布保護、局部壓迫止血、激光或手術(shù)切除治療甚至永久停藥等處理措施，繼發(fā)感染時應及時給予抗感染治療[5]。RCCEP的發(fā)生與卡瑞利珠單抗的劑量大小無關(guān)[6]，其機制尚不明確。有研究認為可能是卡瑞利珠單抗阻斷PD-1/PD-L1通路，激活免疫應答進而破壞了血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A)在體內(nèi)的動態(tài)平衡，導致VEGF-A釋放增加，刺激皮膚毛細血管內(nèi)皮細胞發(fā)生RCCEP[7]。此外，有研究表明，卡瑞利珠單抗引起的RCCEP與患者療效呈正相關(guān)，發(fā)生RCCEP患者的總生存期(overall survival，OS)、無進展生存期(progression-free survival，PFS)、客觀緩解率(objective response rate，ORR)均顯著優(yōu)于無RCCEP患者[4,8-9]，提示RCCEP有可能成為卡瑞利珠單抗療效預測的生物標志。

卡瑞利珠單抗致ADR的臨床表現(xiàn)中，嚴重不良反應15例，占57.69%，主要表現(xiàn)為嚴重的RCCEP、免疫相關(guān)性肺炎、肌炎、腎上腺皮質(zhì)功能減退、甲狀腺功能減退、嚴重的皮疹、低鉀血癥、蛋白尿、心慌、胸悶、寒戰(zhàn)、高熱、氣喘、骨髓抑制等。針對卡瑞利珠單抗所致免疫相關(guān)性肺炎、肝炎、腹瀉、結(jié)腸炎、腎炎、內(nèi)分泌疾病等ADR，臨床醫(yī)師在用藥期間應加強對患者irAEs的監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)及時停藥，給予對癥支持和糖皮質(zhì)激素治療直至緩解，并根據(jù)嚴重程度考慮是否永久停藥[10-11]。

卡瑞利珠單抗聯(lián)合用藥的ADR報告中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼最多(2例，25.00%)，均無RCCEP發(fā)生。有文獻報道二者聯(lián)合用藥治療時，RCCEP發(fā)生率顯著下降，這可能與阿帕替尼阻斷VEGF-VEGFR信號通路、抑制皮膚毛細血管內(nèi)皮細胞過度增殖有關(guān)[12]。本研究還發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和培美曲塞的ADR報告中顯示患者仍發(fā)生了RCCEP，這可能與培美曲塞干擾葉酸代謝、影響S期細胞代謝、引起間接的免疫反應有關(guān)[13]。

卡瑞利珠單抗所致寒戰(zhàn)、高熱等全身性反應大多發(fā)生在輸注過程中或輸注結(jié)束后半小時內(nèi)，臨床醫(yī)護人員應密切監(jiān)測輸液反應，控制滴速，必要時立即給予糖皮質(zhì)激素、腎上腺素對癥支持治療。RCCEP大多發(fā)生在首次用藥后2～4周，隨著用藥頻次的增加而逐漸增大、增多，部分RCCEP可在用藥期間自行消退，大多數(shù)在停藥后2個月內(nèi)消退。臨床醫(yī)師在鑒別卡瑞利珠單抗引起的RCCEP時，應注意和皮膚血管瘤進行區(qū)別，及時告知患者RCCEP的病理特點。藥品說明書顯示卡瑞利珠單抗導致免疫相關(guān)性肺炎、甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全發(fā)生的中位時間分別為1.7個月、2.8個月、4.6個月；本研究納入分析的ADR報告中，免疫相關(guān)性肺炎、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退分別發(fā)生在用藥后67天、150天、120天，與說明書基本一致。26例ADR報告中，大多數(shù)ADR轉(zhuǎn)歸較好，無致死ADR。

綜上，選擇卡瑞利珠單抗治療時，臨床醫(yī)師應嚴格按照說明書批準的適應癥用藥，加強對其ADR的認識；用藥期間應密切監(jiān)測患者潛在不良反應，尤其是RCCEP及其相關(guān)irAEs；一旦發(fā)現(xiàn)及時干預，保障患者用藥安全。