復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)臨床應(yīng)用中國專家共識2021版

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復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)，曾用名北京降壓0號，是一種固定劑量單片復(fù)方降壓藥。該藥由吳英愷院士、華羅庚院士和洪昭光教授按系統(tǒng)工程論、運籌學(xué)和整體醫(yī)學(xué)觀點，在幾十個配方中選擇了療效最佳、安全性最高的O號?配方，已在臨床廣泛應(yīng)用40余年。

近年，美國、歐洲、加拿大、中國、日本、國際高血壓學(xué)會(International Society of Hypertension，ISH)相繼發(fā)布最新高血壓管理指南，在各類指南中單片復(fù)方制劑(single-pill combination，SPC)或稱固定劑量復(fù)方制劑(fixed-dose combination，F(xiàn)DC)的地位不斷上升[1-2]，中國《高血壓合理用藥指南(第2版)》新增復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)用于部分難治性高血壓等[3]，為高血壓防治工作提供最新參考。隨著復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)在臨床療效、安全性方面的不斷深入研究，其不增加抑郁風(fēng)險及用藥安全的循證得以補充；最新的臨床研究進一步明確復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)在安全降壓的同時，相比其他降壓藥物，可顯著減少每日服用片數(shù)，提高患者依從性。

據(jù)此，2021年啟動共識的修訂工作，以2016年《復(fù)方利血平氨苯蝶啶片臨床應(yīng)用中國專家共識》為基礎(chǔ)，參考國內(nèi)外最新指南，更新了近5年公開發(fā)表的臨床研究結(jié)果及新的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，期望通過共識的更新，更好地推動我國自主研發(fā)的國產(chǎn)固定復(fù)方的規(guī)范應(yīng)用以提升高血壓臨床防治水平。

1 復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)的成分和藥理特點

復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)每片含氫氯噻嗪12.5 mg、氨苯蝶啶12.5 mg、硫酸雙肼屈嗪12.5 mg和利血平0.1 mg共4種藥物成分。氫氯噻嗪和氨苯蝶啶為利尿劑。氫氯噻嗪作用于遠(yuǎn)曲小管及髓袢升支皮質(zhì)部，抑制鈉離子和水的重吸收，使循環(huán)血量下降，血壓降低。氨苯蝶啶為保鉀利尿劑，與氫氯噻嗪合用可以增強利尿效果。硫酸雙肼屈嗪為血管擴張劑，松弛血管平滑肌細(xì)胞導(dǎo)致血管擴張而起到降壓作用。利血平是一種具有中樞和外周雙重作用的交感神經(jīng)抑制劑，通過影響中樞神經(jīng)和外周交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的儲存和釋放而起到降壓作用，效果持久。各組分的藥代動力學(xué)特點見表1。

表1 復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)各組分的藥代動力學(xué)

復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)低劑量四種成分具有協(xié)同作用：(1)氨苯蝶啶可減少氫氯噻嗪導(dǎo)致的低鉀血癥；(2)利尿劑可抵消利血平和血管擴張劑引起的水鈉潴留；(3)排鈉可以使血管壁鈉離子濃度降低，血管對兒茶酚胺類物質(zhì)及血管緊張素的

反應(yīng)性減弱，引起血管擴張和外周血管阻力降低，增加其他降壓藥物的降壓效果；(4)利血平可對抗血管擴張劑和利尿劑引起的交感神經(jīng)興奮、心率增快。

2 臨床療效

2.1 降壓療效

多項臨床研究以我國高血壓患者為觀察對象，對復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)的作用進行評價，結(jié)果證實，該藥起效快維持時間長，血藥濃度穩(wěn)定，具有良好的短期和中長期降壓療效。

一項多中心研究入選11 861例原發(fā)性高血壓患者，基線收縮壓和舒張壓分別為(148±14)mmHg和(91±10)mmHg，服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)2周時平均收縮壓和平均舒張壓分別降至(137±12)mmHg和(85±10)mmHg；單藥治療4周時，輕、中、重度高血壓患者的達(dá)標(biāo)(低于140/90 mmHg)比例分別為80.9%、68.2%和54.6%[4]。

北京大學(xué)人民醫(yī)院等10家醫(yī)療中心入選收縮壓低于180 mmHg且舒張壓在95～114 mmHg的原發(fā)高血壓患者，單獨使用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)治療12個月時，血壓<140/90 mmHg和<130/85 mmHg的患者比例分別為84.6%和52.6%[5]。

國家“十五”科技攻關(guān)項目對以復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)為基礎(chǔ)的降壓治療方案和常規(guī)降壓治療方案進行對比，1 799例社區(qū)高血壓患者接受了為期3年的隨訪，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)組的收縮壓和舒張壓下降幅度均大于常規(guī)治療組，兩組的血壓達(dá)標(biāo)率(低于140/90 mmHg)分別為90.0%和79.5%[6]。

一項針對老年單純收縮期高血壓的研究顯示，服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)1年時降壓有效率為99.1%，血壓達(dá)標(biāo)率為92.0%[7]。

2.2 降壓治療的平穩(wěn)性

復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)收縮壓谷峰比88.9%，舒張壓谷峰比73.3%[8]；收縮壓和舒張壓平滑指數(shù)分別為4.11與3.89，每日一次服藥可以平穩(wěn)降低血壓，并維持24 h療效[9-10]。此外，清晨或晚間服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)均能夠明顯改善非杓型原發(fā)性高血壓患者的診室偶測血壓和動態(tài)血壓，有效降低夜間血壓[11-12]，及有效抑制高血壓晨峰現(xiàn)象。

2.3 靶器官保護

復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)治療6～18個月可以顯著降低室間隔與左室后壁厚度、左室心肌質(zhì)量指數(shù)[13-14]。一項動物實驗報道，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)治療4個月，能夠減輕腎小球纖維化和腎血管硬化[15]。復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)對心臟、腎臟、大腦的保護作用來自于對血壓的有效控制，更多的證據(jù)有待于進一步研究積累。

2.4 與其他常用降壓藥物的比較

一項針對我國老年高血壓患者的研究，提示復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)對于老年高血壓患者具有明確的降壓效果，可減少每日服藥片數(shù)，提高患者依從性，且安全性良好[16-17]。

一項納入2 434例高血壓患者的系統(tǒng)評價證實，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)與常規(guī)降壓藥物的療效相當(dāng)[18]。社區(qū)高血壓和農(nóng)村原發(fā)性高血壓的研究顯示，以復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)為基礎(chǔ)的治療方案可以達(dá)到良好的血壓控制[19-21]。

2.5 聯(lián)合用藥

復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)與其他常用降壓藥物具有良好的協(xié)同作用，聯(lián)合用藥可以進一步降低血壓[6]。

一項針對原發(fā)性高血壓患者的研究，入組患者基線平均血壓156.8/92.9 mmHg，起始復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)治療，若不達(dá)標(biāo)則聯(lián)用其他降壓藥。治療6個月時，有62.9%的患者接受了聯(lián)合用藥，其中聯(lián)合鈣拮抗劑108例(38.6%)，聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑82例(29.3%)，聯(lián)合血管緊張素受體拮抗劑30例(10.7%)，聯(lián)合β受體阻滯劑60例(21.4%)，血壓達(dá)標(biāo)率在87%以上[22]。因此，對于單藥治療難以控制的高血壓患者，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)與其他常用降壓藥物聯(lián)用能夠提高達(dá)標(biāo)率。

3 安全性與耐受性

3.1 常見的不良反應(yīng)

迄今為止的多項臨床研究證實[4， 6， 16]，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)的不良反應(yīng)發(fā)生率與其他常用降壓藥相似?？赡艿牟涣挤磻?yīng)為乏力、頭痛/頭暈/頭脹、鼻塞等。

3.2 對精神抑郁和神經(jīng)系統(tǒng)的影響

復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)每片含利血平僅為0.1 mg，使用小劑量利血平的不良反應(yīng)發(fā)生率極低。

2021年一項多中心、隨機、對照研究證實，1級高血壓患者服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)12周，血漿單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平以及漢密爾頓抑郁量表評分均無顯著變化，提示該藥不增加抑郁風(fēng)險[23]。

一項全國多中心1 574例老年高血壓患者應(yīng)用Zung量表評分的橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，服用含有低劑量利血平組分的復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)并不引起高血壓患者的焦慮抑郁[16]。另一項研究采用Zung量表評價服藥8周、6個月、12個月時患者的精神狀態(tài)，未見抑郁傾向[5]。幾項多中心研究和薈萃分析亦未發(fā)現(xiàn)復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)對精神狀態(tài)有不良影響[5-7]。

4 臨床應(yīng)用建議

4.1 適用人群

該藥建議用于1、2、3級高血壓患者的初始或聯(lián)合治療。特別適用于老年高血壓患者及難治性高血壓患者。

4.2 用藥建議

常規(guī)使用劑量為1片/次，1次/d，清晨服藥。高齡老年(80歲及以上)及慢性腎功能不全者(30 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<45 ml·min-1·1.73 m-2)應(yīng)用本藥時，建議初始劑量0.5片/d，根據(jù)耐受情況逐漸增至正常劑量。

4.3 聯(lián)合用藥

對于初始復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)控制不佳者或重度高血壓患者，可考慮聯(lián)合其他降壓藥物，包括鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑等，具有良好的協(xié)同降壓作用。利血平具有輕度減慢心率的作用，與β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑聯(lián)用時，應(yīng)密切關(guān)注心率變化。與利尿劑或含利尿劑的固定復(fù)方制劑聯(lián)用時應(yīng)注意血電解質(zhì)水平的變化。

4.4 禁忌證及其他注意事項

對抑郁癥、腎功能障礙(eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)者不適合應(yīng)用本藥。

服用該藥后偶見乏力、頭暈、鼻塞等不適，多為一過性，若上述不適持續(xù)存在，減量或停藥即可消失，長期使用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)降壓療效明確且無不良反應(yīng)的患者可繼續(xù)維持治療不必改換其他藥物。

5 總結(jié)

(1)復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)是我國自主研發(fā)和生產(chǎn)的一種小劑量單片固定復(fù)方制劑，四種成分通過三種降壓機制發(fā)揮降壓作用。

(2)該藥起效快維持時間長，療效肯定，具有良好的短期和中長期降壓療效，每日一次平穩(wěn)降壓。

(3)患者不良反應(yīng)少，依從性高，耐受性良好。

(4)可作為高血壓患者的初始降壓治療藥物、難治性高血壓患者的聯(lián)合方案優(yōu)選藥物，是臨床常用降壓藥物之一，在中國高血壓防治工作中發(fā)揮著重要的作用。

《復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號?)臨床應(yīng)用中國專家共識2021版》專家委員會

共識顧問(按姓氏筆畫排序)：劉力生(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；范利(中國人民解放軍總醫(yī)院)；胡大一(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；韓雅玲(中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)

共識執(zhí)筆：李靜(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)

共識專家組成員(按姓氏筆畫排序)：馬志毅(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；方寧遠(yuǎn)(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院)；王青(首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院)；王艷玲(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；王鴻懿(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；王森林(北京市密云區(qū)醫(yī)院)；王增武(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；皮林(北京市垂楊柳醫(yī)院)；叢洪良(天津市胸科醫(yī)院)；劉力生(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；孫寧玲(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；李為民(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；吉訓(xùn)明(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；劉東霞(河北省人民醫(yī)院)；劉亞娟(北京市密云區(qū)醫(yī)院)；華琦(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；曲鵬(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)；許立慶(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；張小玲(安徽省立醫(yī)院)；楊天倫(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)；陳偉偉(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；吳兆蘇(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)；張宇清(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；陳步星(首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院)；何青(北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學(xué)中心)；陳曉平(四川大學(xué)華西醫(yī)院)；李艷芳(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)；李靜(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；吳海英(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；張維君(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)；陳魯原(廣東省人民醫(yī)院)；陳源源(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；張新軍(四川大學(xué)華西醫(yī)院)；張馥敏(江蘇省人民醫(yī)院)；范利(中國人民解放軍總醫(yī)院)；范振興(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；苑曉燁(河北省人民醫(yī)院)；楊躍進(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；趙興山(北京積水潭醫(yī)院)；胡亦新(中國人民解放軍總醫(yī)院)；洪昭光(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)；趙興勝(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院)；趙雪燕(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；胡喜田(石家莊市第一醫(yī)院)；祝之明(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院)；郭藝芳(河北省人民醫(yī)院)；郭彩霞(首都醫(yī)科大學(xué)附屬同仁醫(yī)院)；徐成斌(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；袁洪(中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院)；唐海沁(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)；高海青(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)；徐耕(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院)；崔煒(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)；黃振文(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)；謝良地(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；董波(山東省立醫(yī)院)；程曉曙(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院)；蔡軍(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；譚靜(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)

共識修訂版專家組成員(按姓氏筆畫排序)：王青(首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院)；王勝煌(寧波市第一醫(yī)院)；方寧遠(yuǎn)(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院)；皮林(北京市垂楊柳醫(yī)院)；孫寧玲(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；孫英賢(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；叢洪良(天津市胸科醫(yī)院)； 盧新政(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)；華琦(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；李玉明(天津泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院)；李為民(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；李東寶(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院)；李悅(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；李靜(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；李艷芳(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)；劉力生(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；劉云軍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院)；劉德平(北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學(xué)中心)；曲鵬(大連醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)；何青(北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學(xué)中心)；吳海英(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；陳魯原(廣東省人民醫(yī)院)；嚴(yán)曉偉(北京協(xié)和醫(yī)院)；宋莉紅(北京市西城區(qū)廣外醫(yī)院)；范利(中國人民解放軍總醫(yī)院)；張新軍(四川大學(xué)華西醫(yī)院)；張亮清(山西省心血管病醫(yī)院)；趙洛沙(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)；周玉杰(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)；胡大一(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；郭藝芳(河北省人民醫(yī)院)；郭金成(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院)；洪昭光(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)；郭彩霞(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)；胡亦新(中國人民解放軍總醫(yī)院)；黨愛民(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；袁洪(中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院)；高平進(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)；唐熠達(dá)(北京大學(xué)第三醫(yī)院)；高海青(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)；曹劍(中國人民解放軍總醫(yī)院)；謝良地(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；韓清華(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)；韓雅玲(中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)

利益沖突：無