創(chuàng)造手術(shù)契機(jī)，為肝癌患者的生命奮力續(xù)航

劉言

專家介紹

李 濤? 山東大學(xué)第二醫(yī)院副院長(zhǎng)，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院普外科常務(wù)副主任，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，山東省泰山學(xué)者青年專家，山東大學(xué)杰出中青年學(xué)者。兼任山東省醫(yī)學(xué)會(huì)理事、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科分會(huì)肝臟外科醫(yī)師委員會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)委員、山東省醫(yī)學(xué)會(huì)普外分會(huì)手術(shù)學(xué)組副組長(zhǎng)等。擅長(zhǎng)肝臟、膽道、胰腺、脾臟相關(guān)疾病的腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)及綜合治療。

門診時(shí)間：周五全天

世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告顯示，我國(guó)肝癌的發(fā)病率居于世界首位。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的2020最新全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年新發(fā)肝癌患者達(dá)41萬(wàn)，約占全球的45%，而每年因肝癌死亡人數(shù)約39萬(wàn)，同樣約占全球的一半。

值得注意的是，我國(guó)肝癌患者有70%～80%在確診時(shí)已為中晚期，絕大多數(shù)患者失去了接受外科手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。但是，這是否意味著他們完全失去了生存的希望呢？

近年來(lái)，以“將不可切除的肝癌轉(zhuǎn)化為可切除的肝癌，然后切除腫瘤”的轉(zhuǎn)化治療取得了顯著進(jìn)展?！陡伟┺D(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)》（2021版）表示：經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化治療實(shí)現(xiàn)腫瘤切除的患者，其術(shù)后5年生存率可達(dá)50%～60%，與早期肝癌切除后的生存率相當(dāng)。那么，肝癌轉(zhuǎn)化治療是如何重新燃起肝癌患者生存希望的？山東大學(xué)第二醫(yī)院副院長(zhǎng)、肝膽外科主任醫(yī)師李濤教授接受本刊專訪。

外科手術(shù)：條件“苛刻”的首選方案

中國(guó)是世界第一肝癌大國(guó)，原因之一在于中國(guó)是個(gè)乙肝大國(guó)。我國(guó)的肝癌患者中有70%～80%都和乙肝相關(guān)。其次，由于人們生活條件以及生活習(xí)慣的改變，過(guò)量飲酒、肥胖、糖尿病等問(wèn)題越來(lái)越多，這也是導(dǎo)致肝癌發(fā)病率有所上升的原因所在。

同其他惡性腫瘤一樣，肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)能力很強(qiáng)，且肝臟內(nèi)具有大量的血管和淋巴管，這些管道就好似人體內(nèi)四通八達(dá)的交通運(yùn)輸系統(tǒng)，可以將癌細(xì)胞運(yùn)送出去，從而在其他部位形成新的腫瘤。因此，肝癌很容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移途徑主要分為血液循環(huán)轉(zhuǎn)移、淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、種植性轉(zhuǎn)移三種。

由于容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，針對(duì)原發(fā)性肝癌的早期治療仍然以手術(shù)切除為首選方法。在早期腫瘤較小、未發(fā)生擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的情況下，手術(shù)切除有可能實(shí)現(xiàn)肝臟病灶的根治性切除，再通過(guò)術(shù)后一定的治療手段可以防止其復(fù)發(fā)。

但是，肝癌的手術(shù)治療并不適合所有肝癌患者，術(shù)前，患者需要接受完善的肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估與腫瘤學(xué)評(píng)估，患者的肝臟功能，腫瘤的部位、大小等都是重要的評(píng)估因素。李教授告訴我們，肝癌晚期、肝功能不好的患者都不宜接受手術(shù)。如果肝功能很差，即使處于肝癌早期，手術(shù)切除后也有可能出現(xiàn)肝功能衰竭，“一旦剩余的肝臟無(wú)法滿足正常代謝，患者就有可能出現(xiàn)肝功能衰竭”。

一般來(lái)說(shuō)，適合接受肝癌手術(shù)切除的患者只占20%～30%，不能接受手術(shù)治療的占據(jù)相當(dāng)大的比重?！爸挥邪堰@部分患者也治好了，才能提高整個(gè)肝癌治療領(lǐng)域的水平?！?h3>轉(zhuǎn)化治療：為無(wú)法手術(shù)的患者創(chuàng)造手術(shù)契機(jī)

正是因?yàn)槿绱耍?dāng)下國(guó)內(nèi)外都十分關(guān)注肝癌的轉(zhuǎn)化治療。李教授告訴我們，“轉(zhuǎn)化治療”這個(gè)概念并不是新出現(xiàn)的，20世紀(jì)八九十年代就已經(jīng)得到運(yùn)用，彼時(shí)被稱為“降期治療”。所謂轉(zhuǎn)化治療，簡(jiǎn)單理解，就是通過(guò)一系列有效的治療方法，讓那些因腫瘤體積大、分期晚等原因無(wú)法接受手術(shù)的肝癌患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，從而改善預(yù)后。

“當(dāng)時(shí)，一些腫瘤很大的晚期患者無(wú)法接受手術(shù)切除，醫(yī)生就會(huì)對(duì)其進(jìn)行介入治療，通過(guò)介入治療能讓一部分患者的腫瘤縮小，讓他們從肝癌晚期轉(zhuǎn)化成早期，從而達(dá)到可以接受切除的水平?！钡?，那時(shí)運(yùn)用的技術(shù)只有介入治療技術(shù)，轉(zhuǎn)化率是比較低的，10名晚期肝癌患者中可能只有一個(gè)可以通過(guò)介入治療贏得手術(shù)機(jī)會(huì)。

近幾年，由于靶向藥物、免疫治療等方法的協(xié)同配合，患者的降期率得到很大的提升，10名患者中可能有五六名都可以贏得手術(shù)機(jī)會(huì)。目前，用于肝癌轉(zhuǎn)化治療的手段包括局部治療及系統(tǒng)性藥物治療，不同的治療方法各有優(yōu)勢(shì)，而治療手段的實(shí)施也涉及多個(gè)學(xué)科的通力協(xié)作。比如，外科手術(shù)需要肝膽外科或普外科的力量;不適合手術(shù)且需要接受介入治療的患者，則需要介入科的力量;患者手術(shù)前后的影像學(xué)評(píng)估還需要影像科來(lái)做。此外，病理科、化療科也是治療環(huán)節(jié)的關(guān)鍵力量。

李教授告訴我們，現(xiàn)在，肝癌的治療有時(shí)存在一種亂象，比如一些本該接受手術(shù)的肝癌患者，卻直接做了介入治療，這樣對(duì)患者是沒(méi)有益處的。但在MDT（多學(xué)科診療）模式下，不同學(xué)科的醫(yī)生可以一起討論研究，規(guī)范肝癌的綜合治療流程，為患者提供最佳治療方案，最終讓患者受益。

不同的個(gè)體，他們的患病原因、預(yù)后等方面都存在較大的差異。轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)時(shí)機(jī)的把握、治療過(guò)程中不良反應(yīng)的管理，都需要不同學(xué)科間的反復(fù)溝通、討論，求同存異形成共識(shí)。因此，開展肝癌轉(zhuǎn)化治療的過(guò)程中，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的合作及溝通發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。肝癌轉(zhuǎn)化治療的短期目標(biāo)是創(chuàng)造根治性的手術(shù)機(jī)會(huì)，最終目標(biāo)是使患者獲得高質(zhì)量的長(zhǎng)期生存。在轉(zhuǎn)化治療過(guò)程中，各學(xué)科的醫(yī)務(wù)人員要以患者為中心，通過(guò)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)為肝癌患者提供個(gè)體化的優(yōu)化決策。

在摸索中前進(jìn)，從經(jīng)驗(yàn)到精準(zhǔn)

目前，肝癌的轉(zhuǎn)化治療歷經(jīng)多年探索，出現(xiàn)很多成功的案例，但依然存在一些亟待解決的問(wèn)題。李教授認(rèn)為，當(dāng)下肝癌的治療還需要在適應(yīng)人群、精準(zhǔn)化治療等方面不斷摸索，凝聚共識(shí)。

轉(zhuǎn)化治療的效果雖然比較好，但也存在安全性方面的問(wèn)題。不論是靶向治療還是PD-1免疫治療，患者都會(huì)產(chǎn)生一定的藥物不良反應(yīng)?！坝绕涫荘D-1免疫治療會(huì)產(chǎn)生比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，比如免疫性肺炎、免疫性心肌炎以及免疫性腎炎等，雖然發(fā)生率都比較低，為千分之零點(diǎn)幾，但一旦發(fā)生且沒(méi)有得到及時(shí)救治，患者就可能發(fā)生生命危險(xiǎn)。”所以，免疫治療藥物雖然有效，但仍要加強(qiáng)患者不良反應(yīng)的監(jiān)管。

目前來(lái)說(shuō)，轉(zhuǎn)化治療還屬于新生事物，很多不良反應(yīng)都是在治療過(guò)程中不斷摸索的。“哪些患者接受轉(zhuǎn)化治療后比較有效，哪些會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，還缺乏一個(gè)明確的指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)。”對(duì)此，李教授也提醒，患者要積極與醫(yī)生保持溝通，對(duì)各種不良反應(yīng)有心理準(zhǔn)備，及時(shí)隨訪，配合治療，才能更好地提高肝癌的治療效果。

李教授表示，誘發(fā)肝癌的因素有很多，預(yù)后及風(fēng)險(xiǎn)也不盡相同，對(duì)不同亞型的肝癌患者提供精準(zhǔn)化的治療方案，是當(dāng)前肝癌治療領(lǐng)域亟待攻破的方向。李教授及其團(tuán)隊(duì)在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)：乙肝相關(guān)性肝癌和非乙肝相關(guān)性肝癌發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是不同的，如果能夠把這兩類患者分類看待，進(jìn)行個(gè)體化研究，很可能得到截然不同的治療效果。另外，肝癌本身也屬于激素相關(guān)性腫瘤，男性患者較女性患者更多一些，這是因?yàn)榕曰颊哂写萍に氐谋Ｗo(hù)?！皩⒛行院团愿伟┗颊叻珠_，可以發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)肝癌時(shí)最常用的甲胎蛋白指標(biāo)對(duì)女性肝癌患者預(yù)后的參考意義并不大。是否患有乙肝，患者是男性還是女性……這些最初步的分層，對(duì)個(gè)體化治療有著非常重要的意義。”

李教授表示，肝癌轉(zhuǎn)化治療的時(shí)機(jī)至關(guān)重要。之所以要進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，就是為了讓原來(lái)不能接受手術(shù)的肝癌患者，轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢郧谐臓顟B(tài)。轉(zhuǎn)化治療成功了，腫瘤才能被切除。但如何才能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成功？何時(shí)才是切除的最佳時(shí)機(jī)？這些都是臨床上經(jīng)常碰到的難題。

有些晚期肝癌患者經(jīng)歷了幾個(gè)月的靶向及免疫治療后，腫瘤明顯縮小了，可以進(jìn)行手術(shù)切除了，卻不想做手術(shù)，反而希望繼續(xù)依賴轉(zhuǎn)化治療讓腫瘤繼續(xù)縮小?！暗珡囊酝慕?jīng)驗(yàn)來(lái)看，事實(shí)往往不是這樣。有的患者接受一段時(shí)間的轉(zhuǎn)化治療以后，就會(huì)出現(xiàn)耐藥性，導(dǎo)致腫瘤再次長(zhǎng)大。所以關(guān)于轉(zhuǎn)化時(shí)機(jī)的確認(rèn)，目前的共識(shí)是：只要能轉(zhuǎn)化到手術(shù)切除的狀態(tài)，就要盡早進(jìn)行手術(shù)?！?/p>

當(dāng)患者通過(guò)轉(zhuǎn)化治療實(shí)現(xiàn)腫瘤切除以后，很多人都會(huì)有這樣的疑惑：是否還要繼續(xù)用藥？如果需要，還要用多長(zhǎng)時(shí)間？李教授表示，臨床上有一些患者通過(guò)轉(zhuǎn)化治療，腫瘤縮小了，也接受了根治性切除手術(shù)，但切除后就不再用藥了，后來(lái)經(jīng)過(guò)觀察，患者又出現(xiàn)了復(fù)發(fā)的情況。所以，轉(zhuǎn)化治療中的問(wèn)題，不僅需要吸取以往的經(jīng)驗(yàn)，還要在今后的臨床研究中尋找更多的證據(jù)來(lái)尋求共識(shí)，使肝癌治療技術(shù)更加成熟有效。

多級(jí)預(yù)防，早期篩查，降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)

中國(guó)是乙肝大國(guó)，我國(guó)的肝癌大多在乙肝肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，接種乙肝疫苗是預(yù)防乙型肝炎病毒感染、預(yù)防肝癌最有效的方法之一。

如果已經(jīng)感染了乙肝病毒，患者需要積極體檢、配合治療。尤其40歲以上的高危人群，最好定期進(jìn)行肝臟的超聲檢查，并抽血檢查甲胎蛋白的指標(biāo)。甲胎蛋白是肝癌的腫瘤標(biāo)志物，有助于肝癌的早期篩查和早期診斷。

李教授特別強(qiáng)調(diào)，確診乙肝的患者還須堅(jiān)持接受抗病毒治療。 我國(guó) 《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》表明，抗病毒治療應(yīng)該貫穿肝癌治療的全過(guò)程?！霸S多乙肝患者沒(méi)有服用抗病毒藥，甚至好多醫(yī)生也認(rèn)為如果肝功能正常就不需要吃抗病毒藥，這些都是錯(cuò)誤的。事實(shí)上，乙肝的抗病毒藥不僅能夠治療乙肝，還能夠顯著降低乙肝相關(guān)性肝癌的發(fā)生率，也能降低肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

當(dāng)前，肝癌診療技術(shù)的發(fā)展日新月異，新技術(shù)、新藥物的運(yùn)用為患者帶來(lái)了更多的希望。除此之外，肝癌的治療也開啟了多學(xué)科合作的模式，治療手段需要聯(lián)合，學(xué)科之間也需要聯(lián)合，這些都讓肝癌治療變得更加成熟、規(guī)范。但每一個(gè)新技術(shù)、新模式的出現(xiàn)都是在曲折中前進(jìn)的，相信不久的將來(lái)，通過(guò)臨床實(shí)踐和高質(zhì)量研究，這些肝癌治療的難題會(huì)被一一攻克，我國(guó)肝癌患者的生存率會(huì)得到長(zhǎng)足提升。

（編輯? ? 董? ? 玲、楊小龍、車? ? 翀）