HBV/HCV相關(guān)肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識(shí)(2021年更新版)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer,IARC)數(shù)據(jù)顯示，在原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)中，肝細(xì)胞癌(HCC)占比80%以上，PLC的發(fā)病率居惡性腫瘤的第6位，死亡率居第3位。2020年，全球有90.57萬(wàn)新發(fā)病例，83.02萬(wàn)死亡病例；其中，我國(guó)肝癌發(fā)病例數(shù)占全球的45.27%，死亡數(shù)占全球47%[1]。據(jù)該機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，至2040年，肝癌的新發(fā)病例及死亡病例將進(jìn)一步增加[2]。

乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染是HCC發(fā)生的重要病原學(xué)及疾病進(jìn)展因素。我國(guó)近年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[3]和《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019版)》均強(qiáng)調(diào)了HBV/HCV相關(guān)HCC患者管理中抗病毒治療的重要性。為規(guī)范HBV/HCV相關(guān)HCC抗病毒治療在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組多次召開(kāi)專題討論會(huì)，依據(jù)病毒相關(guān)HCC 抗病毒治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，綜合多數(shù)反饋專家建議，曾先后制定了《HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家建議(2013年)》[4]和《HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識(shí)(2014年)》[5]。本版在以往專家建議/共識(shí)基礎(chǔ)上，對(duì)近年新證據(jù)結(jié)果進(jìn)行分析，經(jīng)數(shù)十位專家多次會(huì)議討論，最終形成新一版共識(shí)更新。本共識(shí)主要受眾為肝病?？萍案腥究坪瓦@些科室以外從事與肝癌診療工作相關(guān)的臨床醫(yī)生及社區(qū)服務(wù)中心、基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)等相關(guān)工作人員。本共識(shí)對(duì)最終臨床決策制定提供具有參考價(jià)值的推薦意見(jiàn)，臨床實(shí)踐中尚需結(jié)合具體情況綜合評(píng)價(jià)做出臨床決策。

本次更新重點(diǎn)從HCC二級(jí)/三級(jí)預(yù)防層面強(qiáng)調(diào)抗HBV/HCV治療對(duì)HCC發(fā)生或復(fù)發(fā)的影響。本共識(shí)的證據(jù)質(zhì)量和推薦意見(jiàn)分級(jí)采用評(píng)估、制訂和評(píng)價(jià)(GRADE)分級(jí)系統(tǒng)(表1)。

表1 推薦意見(jiàn)的證據(jù)等級(jí)和推薦等級(jí)

在前述共識(shí)基礎(chǔ)上，本共識(shí)采用以下HCC“分級(jí)預(yù)防”定義：HCC一級(jí)預(yù)防，防止可導(dǎo)致HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素對(duì)普通人群初始侵害的措施；HCC二級(jí)預(yù)防，對(duì)于已具有慢性肝病背景(本共識(shí)主要關(guān)注HBV/HCV慢性感染)患者的HCC危險(xiǎn)因素所采取的控制措施，目的是減少/延緩HCC發(fā)生；HCC三級(jí)預(yù)防，對(duì)已經(jīng)發(fā)生HCC的患者除抗肝癌手術(shù)等治療以外，通過(guò)抗病毒治療等措施，減少HCC復(fù)發(fā)，保障HCC綜合治療效果，延長(zhǎng)患者生存期的措施。

推薦意見(jiàn)1：HBV/HCV慢性感染是發(fā)生HCC的重要病因，通過(guò)抗病毒治療將慢性乙型肝炎(CHB)患者體內(nèi)的HBV復(fù)制抑制至最低水平或達(dá)到功能性治愈，將慢性丙型肝炎(CHC)患者體內(nèi)的HCV清除以達(dá)到治愈，均可明顯減少HCC發(fā)生，是HBV/HCV相關(guān)HCC二級(jí)預(yù)防最有效的手段(1A)；抗病毒治療是HBV/HCV相關(guān)HCC發(fā)生后有效的基礎(chǔ)治療措施之一，可減輕肝炎病毒對(duì)肝臟的損害，減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化或肝硬化，延緩腫瘤病情進(jìn)展，減少HCC復(fù)發(fā)，保護(hù)肝功能，保障其他綜合治療效果，提高總生存率，是三級(jí)預(yù)防的重要手段之一(1B)。

1 HBV相關(guān)HCC

1.1 流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

HBV感染呈世界性流行，WHO估算全球有約2.96億慢性HBV感染者；全球每年約有82萬(wàn)人死于 HBV 感染相關(guān)疾病，其中HBV相關(guān)肝硬化和HCC死亡分別占52%和38%。 2018年數(shù)據(jù)[6]顯示，中國(guó)大陸由于HBV感染造成的HCC新發(fā)病例高達(dá)250 000例，占全球HBV感染造成的肝癌新發(fā)病例的69%，CHB患者HCC年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率(ASIR)為11.7/100 000人年，我國(guó)HCC由HBV引起的比例高達(dá)84%[3]。

CHB患者抗病毒治療可減少HCC發(fā)生。在已知CHB患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中，肝硬化和高病毒載量是主要的HCC發(fā)生危險(xiǎn)因素，HCC家族史、飲酒、吸煙、糖尿病等是HCC發(fā)生的促進(jìn)因素?；诨颊逪CC家族史、HBsAg定量和HBV DNA水平、HBeAg狀態(tài)等建立REACH-B、mPAGE-B、mREACH-B及aMAP等預(yù)測(cè)模型[7-10]，可協(xié)助計(jì)算亞洲CHB患者未來(lái)進(jìn)展到HCC的風(fēng)險(xiǎn)比。針對(duì)這些危險(xiǎn)因素的防控措施中，抗病毒治療與HBV DNA、HBeAg、HBsAg等危險(xiǎn)因素的控制直接相關(guān)。按抗HBV應(yīng)答順序，CHB患者的抗病毒治療應(yīng)達(dá)到以下目標(biāo)：(1)HBV DNA達(dá)到檢測(cè)不到水平；(2)保持丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)長(zhǎng)期在正常范圍內(nèi)；(3)實(shí)現(xiàn)HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBeAg陰轉(zhuǎn)/血清學(xué)轉(zhuǎn)換；(4)HBsAg水平降低或消失，或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。達(dá)到上述指標(biāo)可將HBV相關(guān)HCC的發(fā)生率降到最低水平，但仍有部分患者發(fā)生HCC，尤其是已進(jìn)展至肝硬化的患者。

1.2 HBV相關(guān)HCC二級(jí)預(yù)防中的抗病毒治療

1.2.1 核苷(酸)類似物(NUCs)對(duì)HBV相關(guān)HCC的二級(jí)預(yù)防 目前抗HBV藥物中NUCs是一類作用機(jī)制明確且效果肯定的藥物，通過(guò)降低CHB患者的HBV載量可以顯著降低HBV相關(guān)HCC的發(fā)生率。在證實(shí)拉米夫定(Lamivudine，LAM)對(duì)HBV相關(guān)HCC的二級(jí)預(yù)防作用后[11]，至今已有大量研究證實(shí)NUCs預(yù)防HCC的有效性。來(lái)自中國(guó)的27個(gè)研究的Meta分析[12]顯示，3165例NUCs治療的CHB患者和未行抗病毒治療的10 896例CHB患者對(duì)照，HCC的危險(xiǎn)因素分別為：高HBV載量、HCC家族史、男性以及未進(jìn)行抗病毒治療。系統(tǒng)性回顧總結(jié)LAM、阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil，ADV)、恩替卡韋(Enticavir，ETV)和替比夫定(Telbivudine，L-dT)等不同種類NUCs對(duì)HCC的預(yù)防作用，其中包括1個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究和7個(gè)隊(duì)列研究，證實(shí)NUCs的應(yīng)用可以顯著減少HCC的發(fā)生[13]。 亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL) 2017年有關(guān)肝癌管理的指南[14]指出，CHB患者長(zhǎng)期有效的抗病毒治療可作為HBV相關(guān)HCC發(fā)生的二級(jí)預(yù)防措施。本共識(shí)中所謂一線NUCs是指現(xiàn)階段推薦使用的高效高耐藥屏障的NUCs，即ETV、富馬酸替諾福韋酯(Tenofovir disoproxil fumarate，TDF)、丙酚替諾福韋(Tenofovir alafenamide，TAF)和艾米替諾福韋(Tenofovir amibufenamide，TMF)[15-16]。

ENUMERATE研究[17]回顧了646例CHB患者，其中亞裔540例，肝硬化61例。經(jīng)過(guò)ETV治療隨訪4年，共17例被診斷出HCC，8例來(lái)自肝硬化組(13.1%)，9例來(lái)自非肝硬化CHB組(1.5%)。與REACH-B模型預(yù)測(cè)的HCC發(fā)生率相比，非肝硬化ETV治療組的HCC發(fā)生率明顯下降，隨訪4年標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生率(SIR)下降63%(SIR=0.37; 95%CI：0.166～0.82)；包括肝硬化患者在內(nèi)的所有患者的靈敏度分析顯示，在8.2年的最長(zhǎng)隨訪時(shí)間內(nèi)，HCC發(fā)病率明顯低于預(yù)測(cè)，SIR為0.56(95%CI：0.35～0.905)。634例TDF治療的HBV慢性感染者，其中152例為肝硬化。經(jīng)過(guò)384周的觀察隨訪共有14例(4例在隨訪第1年)診斷為HCC，其中9例為HBeAg陰性，6例為基線肝硬化患者，12例為男性。與REACH-B模型預(yù)測(cè)的HCC發(fā)生率相比，非肝硬化TDF治療組的HCC發(fā)生率明顯下降，384周時(shí)下降60%(SIR=0.40; 95%CI：0.199～0.795)[18]。

不同品種的高效高耐藥屏障NUCs藥物在HCC預(yù)防方面是否存在差異？在一項(xiàng)真實(shí)世界研究[19]中，355例初治CHB患者經(jīng)過(guò)4年隨訪共有17例患者診斷HCC，其中7例來(lái)自ETV組(183例)，10例來(lái)自TDF組(172例)，2組之間HCC發(fā)生率并無(wú)差異。另一項(xiàng)研究[20]，582例CHB患者，ETV組406例，TDF組176例，平均隨訪57.1個(gè)月，ETV組診斷新發(fā)HCC共31例，TDF組7例，兩組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.068)。

2019年，韓國(guó)發(fā)表的大樣本國(guó)家層面回顧性研究[21]分析了ETV和TDF在預(yù)防HCC發(fā)生的差異。研究者建立了24 156例的全國(guó)隊(duì)列及2701例的醫(yī)院隊(duì)列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中TDF組HCC發(fā)病率遠(yuǎn)低于ETV組(0.64/100人年 vs 1.06/100人年)，多因素調(diào)整分析結(jié)果提示，TDF比ETV可更明顯降低HCC的發(fā)生(HR=0.61; 95%CI：0.54～0.70)。傾向性匹配(propensity score-matched，PSM)分析結(jié)論支持上述說(shuō)法。同年，來(lái)自韓國(guó)4所醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院的2897例初治CHB患者，分別為ETV組1484例及TDF組1413例。隨訪后共發(fā)生240例(8.3%)HCC，ETV組 1、3和5年HCC累計(jì)發(fā)生率分別為1.0%、4.8%和 9.3%，TDF組分別為1.0%、4.7%和7.7%，兩組比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.516)；多因素分析得出的兩組之間的調(diào)整后危險(xiǎn)比(adjusted hazard ratio，aHR)為0.975(95%CI：0.747～1.272;P=0.852)。應(yīng)用PSM和逆處理概率加權(quán)法(inverse probability of treatment weighting，ITPW)得出的HR分別為1.021(P=0.884)和0.998(P=0.988)，均提示兩組之間對(duì)于HCC的預(yù)防效果沒(méi)有差別[22]。上述報(bào)道在學(xué)術(shù)界引發(fā)熱議[23-24]。肝硬化是影響HCC發(fā)生的最主要混雜因素，由于所有的研究均為回顧性研究，對(duì)CHB患者的肝硬化背景的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)可能存在差異，造成研究結(jié)果的偏移。近來(lái)多數(shù)研究報(bào)告[25-28]表明，ETV與TDF治療CHB降低HCC發(fā)生率無(wú)差異，Choi等[29]最近的Meta分析也支持這種觀點(diǎn)。

經(jīng)過(guò)NUCs抗病毒治療，HBV呈現(xiàn)低水平復(fù)制，對(duì)HCC發(fā)生的影響近年引發(fā)關(guān)注。根據(jù)目前檢測(cè)手段的不斷進(jìn)展，提出新的HBV檢測(cè)節(jié)點(diǎn)：維持病毒學(xué)應(yīng)答組(MVR)患者HBV DNA水平持續(xù)性低于12 IU/mL；低水平病毒組(LLV)患者HBV DNA持續(xù)性或間歇性在12～2000 IU/mL波動(dòng)。通過(guò)5年隨訪，LLV組HCC發(fā)生率明顯高于MVR組(P=0.016)，肝硬化組差異更為明顯[30]。對(duì)CHB患者的抗病毒治療應(yīng)該最好將HBV DNA降到高靈敏度檢測(cè)方法測(cè)不出更好，而非102～103IU/mL這種檢測(cè)下限。目前，HBV定量中存在一個(gè)灰色區(qū)域，即在可檢測(cè)下限(lower limit of detection，LLoD)之上同時(shí)又在可定量下限(lower limit of quantification，LLoQ)之下的無(wú)法精確定量的部分。在治療78周的患者如果HBV DNA仍可檢測(cè)到(20～200 IU/mL)，肝纖維化仍呈進(jìn)展趨勢(shì)(OR=4.84;95%CI：1.30～17.98;P=0.019)，其中部分患者也可進(jìn)展到HCC[31]。現(xiàn)有LLoD可達(dá)5.9 IU/mL(血清)或4.8 IU/mL(血漿)，LLoQ可達(dá)10 IU/mL，近年來(lái)已經(jīng)出現(xiàn)了靈敏度更高的檢測(cè)試劑，檢測(cè)下限更低。臨床醫(yī)師應(yīng)在臨床實(shí)踐中重視HBV低水平復(fù)制，并在適當(dāng)節(jié)點(diǎn)選擇高靈敏度檢測(cè)方法。

NUCs，尤其是目前的一線NUCs在HBV相關(guān)HCC的二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮重要作用，有充分證據(jù)證明，應(yīng)用NUCs可顯著減少HBV相關(guān)HCC的發(fā)生，如未達(dá)到功能性治愈(臨床治愈)，應(yīng)堅(jiān)持有效的長(zhǎng)期抗病毒治療而不要隨意停藥。

1.2.2 干擾素(IFN)對(duì)HBV相關(guān)HCC的二級(jí)預(yù)防 雖然IFN類在抑制HBV DNA復(fù)制方面無(wú)法與高效高耐藥屏障、低副作用的NUCs相比，但其在防治HBV相關(guān)HCC方面仍具有獨(dú)特的作用。近年來(lái)有證據(jù)表明，IFN類尤其是聚乙二醇IFN(PEG-IFN)可以較NUCs更好的預(yù)防HBV相關(guān)HCC的發(fā)生。

中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)回顧性隊(duì)列研究[32]顯示，330例治療前接受肝活檢的CHB患者，分別接受PEG-IFN或NUCs治療，以是否發(fā)生HCC為研究終點(diǎn)?？共《具^(guò)程中盡量維持血清HBV DNA低于2000 IU/mL；每3個(gè)月檢查1次HBV DNA 水平，若發(fā)生病毒學(xué)突破，則進(jìn)行序列分析，加用或換用其他有效藥物進(jìn)行挽救治療。根據(jù)年齡匹配的PEG-IFN組和NUCs組各120例，PEG-IFN組HCC發(fā)生率低于NUCs組(P=0.031)，而且HBV相關(guān)肝硬化患者應(yīng)用PEG-IFN的預(yù)防效果更好；在這個(gè)基礎(chǔ)上，又匹配PEG-IFN組和ETV組各52例，PEG-IFN組HCC發(fā)生率明顯低于ETV組(P=0.022)。在該研究中，雖然樣本量、對(duì)比的NUCs種類都存在一定爭(zhēng)議，但該研究顯示了應(yīng)用PEG-IFN可以更好地預(yù)防HCC的發(fā)生。另有回顧性研究[33]納入1112例CHB患者，IFN組430例，NUCs組682例，應(yīng)用PSM方式予以配對(duì)。結(jié)果顯示IFN組和NUCs組10年HCC累計(jì)發(fā)生率分別為2.7%和8.0%(P<0.001)；以IFN為基礎(chǔ)的治療較NUCs組HCC的發(fā)生率更低(HR=0.15;95%CI:0.04～0.66;P=0.012)。在對(duì)HBeAg陽(yáng)性CHB患者的前瞻性隊(duì)列觀察[34]也證明了這種趨勢(shì)的存在，研究共納入444例患者，215例為PEG-IFN組，229例為ETV組，經(jīng)過(guò)PSM配對(duì)，2組各119例。結(jié)果顯示，應(yīng)用PEG-IFN的CHB患者HCC發(fā)生率低于ETV組，盡管無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.36)，但明顯低于REACH-B模型推算出的HCC發(fā)生率(P=0.038)。

近年來(lái)，回顧性研究和Meta分析提出IFN類，尤其是PEG-IFN可以較NUCs更好地減少HBV相關(guān)HCC的發(fā)生，但由于應(yīng)用PEG-IFN的研究病例數(shù)遠(yuǎn)少于NUCs類，該結(jié)論需進(jìn)一步前瞻性研究證實(shí)。目前對(duì)于PEG-IFN聯(lián)合NUCs的抗病毒治療，因經(jīng)濟(jì)效益比不顯著(除基因型A外)，未被主流學(xué)會(huì)指南推薦。但從HBV相關(guān)HCC二級(jí)預(yù)防角度，一線NUCs降低HBV DNA水平，PEG-IFN降低HBsAg水平，兩者聯(lián)合或序貫治療在二級(jí)預(yù)防方面具有較好的經(jīng)濟(jì)效益比，未來(lái)尚需進(jìn)一步前瞻性隊(duì)列研究驗(yàn)證。

1.2.3 抗病毒治療在HBV相關(guān)HCC的二級(jí)預(yù)防的時(shí)效因素

抗病毒治療在HBV相關(guān)HCC的二級(jí)預(yù)防方面獲得了一定的證據(jù)支持，但也有研究[35]質(zhì)疑抗病毒治療預(yù)防作用的有效性。因此，在臨床實(shí)踐中需要有具體可操作指標(biāo)評(píng)估抗病毒治療對(duì)HCC預(yù)防的有效性。指標(biāo)可分為2個(gè)部分：預(yù)防HBV相關(guān)HCC有效的指標(biāo)和達(dá)成這些指標(biāo)所需的理想時(shí)間。

經(jīng)過(guò)抗病毒治療所要達(dá)到的預(yù)防HBV相關(guān)HCC有效指標(biāo)可分為2類人群：一是經(jīng)過(guò)治療達(dá)到HBsAg消失或功能性治愈(臨床治愈)的少數(shù)CHB患者，二是大部分經(jīng)過(guò)治療后至少獲得HBV DNA持續(xù)在常規(guī)檢測(cè)下限以下的患者。完成IFN療程的CHB患者4年后有8%達(dá)成HBsAg消失(基因型A型居多)；而以ETV或TDF治療5年的HBsAg消失率很低[36]。如果CHB患者獲得HBsAg清除，HBV相關(guān)HCC的發(fā)生率更低[37]，但仍有一定的HCC發(fā)生率，而并非完全消除HCC風(fēng)險(xiǎn)。在獲得HBsAg消失的CHB患者群中，HCC年發(fā)生率仍可達(dá)0.55%，其中大于50歲或合并肝硬化患者風(fēng)險(xiǎn)更高[38]。對(duì)于未獲得HBsAg消失的CHB患者，具體指標(biāo)以HBV DNA小于LLoD[30]、HBsAg小于1000 IU/mL[39]和ALT低于正常值上限(ULN)[40]作為較為滿意的替代指標(biāo)，長(zhǎng)期穩(wěn)定達(dá)到這種程度者HBV相關(guān)HCC的發(fā)生率較低。由于國(guó)內(nèi)無(wú)法出具低于LLoD的報(bào)告，也可考慮以高靈敏度的LLoQ為備選指標(biāo)，以HBV DNA持續(xù)小于10～20 IU/mL而不是小于500 IU/mL為預(yù)防HCC發(fā)生的重要指標(biāo)之一。近期有研究[41-42]提出HBV RNA水平可以作為肝內(nèi)炎癥、纖維化程度的指標(biāo)，其可能對(duì)HCC的發(fā)生發(fā)展起作用，尚需要進(jìn)一步研究。

上述主要指標(biāo)達(dá)成需要一定的時(shí)效性，原則上是越早越好。從絕對(duì)年齡層面，小于50歲患者更易發(fā)生HBsAg清除；在CHB自然史中，相較于肝硬化形成后，HBsAg清除更易發(fā)生于慢性肝炎階段[38]?？共《局委熡行r(shí)間的差異對(duì)HBV相關(guān)HCC的預(yù)防作用也將產(chǎn)生影響[40]。以ALT復(fù)常為指標(biāo)，在NUCs治療6個(gè)月內(nèi)即獲得ALT復(fù)常的CHB患者，HCC發(fā)生率顯著低于6～12個(gè)月、12～24個(gè)月、24個(gè)月以上的復(fù)常組，aHR分別為1.40、1.74和2.45(P<0.001)，并且是獨(dú)立于肝硬化的危險(xiǎn)因素。因此，在NUCs治療的初期12個(gè)月ALT復(fù)常是減少HCC發(fā)生的重要指標(biāo)[40]。

近年來(lái)，前述回顧性研究和極少數(shù)前瞻性研究以HCC發(fā)生為終點(diǎn)，揭示了PEG-IFN和NUCs的應(yīng)用能夠起到HBV相關(guān)HCC的二級(jí)預(yù)防作用，但證據(jù)等級(jí)仍有待于提高。在臨床實(shí)踐中，在高覆蓋的NUCs治療中合理選擇患者規(guī)范聯(lián)合應(yīng)用PEG-IFN是目前在探索的方案。通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用抗病毒藥物，結(jié)合更為嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，強(qiáng)調(diào)達(dá)成替代指標(biāo)的時(shí)效性，必要時(shí)及時(shí)調(diào)整治療方案，努力使更多的CHB患者切實(shí)達(dá)到HCC二級(jí)預(yù)防的目的。

推薦意見(jiàn)2：對(duì)CHB患者予以積極有效的抗病毒治療是防范HBV相關(guān)HCC發(fā)生的重要二級(jí)預(yù)防措施(1A)。對(duì)于CHB患者的抗病毒治療，建議選擇一線NUCs或PEG-IFN治療(1A)，并根據(jù)患者對(duì)藥物的應(yīng)答情況及時(shí)調(diào)整治療方案。

推薦意見(jiàn)3：對(duì)正在進(jìn)行抗病毒治療的CHB患者，評(píng)估HBV相關(guān)HCC二級(jí)預(yù)防效果的替代指標(biāo)為：HBV DNA小于高靈敏度檢測(cè)方法的下限，HBsAg陰轉(zhuǎn)以及ALT長(zhǎng)期在ULN以下(2B)。

推薦意見(jiàn)4：對(duì)于具有HCC高風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，以一線NUCs為基礎(chǔ)進(jìn)行抗病毒治療，無(wú)PEG-IFN應(yīng)用禁忌證可考慮PEG-IFN聯(lián)合NUCs治療(2A)。對(duì)于正在使用NUCs治療的患者，如未能達(dá)到相關(guān)指標(biāo)(HBV相關(guān)肝硬化患者在24周內(nèi)或非肝硬化CHB患者在48周內(nèi)實(shí)現(xiàn)推薦意見(jiàn)3)可考慮換用或合用其他一線抗HBV藥物，密切隨訪，必要時(shí)進(jìn)一步調(diào)整優(yōu)化治療方案；對(duì)于有功能性治愈前景的CHB患者可選擇聯(lián)合PEG-IFN治療(2A)，以增強(qiáng)抗病毒效果，最大程度減少HBV相關(guān)HCC的發(fā)生。

推薦意見(jiàn)5：對(duì)于CHB患者的抗病毒治療，其主要目標(biāo)是應(yīng)盡可能利用目前藥物和治療方案爭(zhēng)取達(dá)到HBsAg清除，即功能性治愈，進(jìn)一步降低HCC發(fā)生率(1A)。對(duì)于通過(guò)抗病毒治療達(dá)到HBsAg消失的肝硬化患者(臨床治愈)，仍需定期隨訪監(jiān)測(cè)HCC的發(fā)生(1B)。

1.3 HBV相關(guān)HCC三級(jí)預(yù)防中的抗病毒治療

HBV相關(guān)HCC的三級(jí)預(yù)防是指應(yīng)用綜合措施防止HCC復(fù)發(fā)并延長(zhǎng)總體生存期而采取的措施，包括對(duì)癥治療和康復(fù)治療。HCC復(fù)發(fā)分為早期(術(shù)后2年內(nèi))或晚期復(fù)發(fā)(術(shù)后2年后)。早期復(fù)發(fā)多由原發(fā)灶轉(zhuǎn)移所致，侵襲性腫瘤的血管浸潤(rùn)導(dǎo)致肝內(nèi)復(fù)發(fā)或肝癌切除術(shù)中腫瘤轉(zhuǎn)移。晚期復(fù)發(fā)多因肝硬化基礎(chǔ)上新發(fā)腫瘤所致。

HCC復(fù)發(fā)的主要宿主因素為：年齡大于40歲、男性、酗酒、基線高甲胎蛋白(AFP)水平、低血小板計(jì)數(shù)、低白蛋白水平、肝硬化高Child-Pugh評(píng)分、初始腫瘤直徑大等[14,43]。HBV相關(guān)HCC復(fù)發(fā)的主要病毒學(xué)因素為：血清高病毒載量和HBeAg陽(yáng)性。術(shù)前基線血清HBV DNA高載量(>2000 IU/mL，OR=22.3)是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素[44]。HBV相關(guān)HCC主要死亡原因除腫瘤因素外，還與慢性肝功能衰竭、消化道出血、肝性腦病等肝病終末期事件相關(guān)，而這些肝病終末期事件與HBV復(fù)制有關(guān)。因此，對(duì)于HBV相關(guān)HCC患者應(yīng)用抗病毒治療不僅有助于降低HCC治療后復(fù)發(fā)率，而且有助于保護(hù)肝功能，保障其他綜合治療效果，提高患者的總體生存率。

NUCs的應(yīng)用可能減少HCC復(fù)發(fā)；IFN類應(yīng)用并不降低無(wú)復(fù)發(fā)生存率，但可能增加患者總體生存率；對(duì)于可以切除病灶的HBV相關(guān)HCC患者，以IFN類為基礎(chǔ)的抗病毒治療可以減少HCC復(fù)發(fā)率且提高生存率。HBV相關(guān)HCC患者，若HBsAg陽(yáng)性，建議應(yīng)用ETV、TDF、 TAF或TMF進(jìn)行抗病毒治療。因此，應(yīng)重視HBV相關(guān)HCC患者綜合管理中抗病毒藥物的合理應(yīng)用。

1.3.1 NUCs在HBV相關(guān)HCC三級(jí)預(yù)防中的作用 HBV DNA水平是HCC復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，應(yīng)用NUCs抗病毒藥物是直接且安全性良好的重要基礎(chǔ)治療。在HCC手術(shù)切除、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、肝移植、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization，TACE)、放射治療、分子靶向治療、免疫治療以及FOLFOX4方案系統(tǒng)化療等進(jìn)行前后均需要給予抗病毒治療。

HBV相關(guān)HCC患者接受根治性治療后予以抗病毒治療可以減少HCC復(fù)發(fā)。Meta分析表明，對(duì)可切除HBV相關(guān)HCC患者給予抗病毒治療，NUCs可減少HCC術(shù)后復(fù)發(fā)并改善預(yù)后。來(lái)自15項(xiàng)研究的8060例患者，NUCs對(duì)1年和3年復(fù)發(fā)有保護(hù)性作用，1年復(fù)發(fā)和3年復(fù)發(fā)的相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)分別為 0.41(95%CI：0.28 ～ 0.61;P<0.000 01)和0.63(95%CI：0.43 ～0.94;P=0.001)，5年的總生存期(overall survival,OS)和無(wú)疾病生存期(disease free survival,DFS)均明顯增高[45]。另一項(xiàng)Meta分析包括9009例患者，其中2546例給予抗病毒治療，6463例未給予抗病毒治療，抗病毒治療可顯著提高OS (HR=0.58;95%CI：0.51～0.67;P<0.001)和無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival,RFS)(HR=0.68;95%CI：0.63～0.74;P<0.001)；在抗病毒組的亞組分析顯示，基線高病毒載量組(>20 000 IU/mL)抗病毒治療可顯著延長(zhǎng)OS(HR=0.69;95%CI：052～0.92;P=0.01)和RFS(HR=0.58;95%CI：0.49～0.70;P<0.001)，獲益度更大[46]；在基線低病毒載量組(<20 000 IU/mL)抗病毒治療對(duì)OS和RFS無(wú)顯著延長(zhǎng)。中國(guó)大陸地區(qū)202例HBV DNA高載量HCC中期患者，手術(shù)后分為抗病毒組(LAM)和未抗病毒組。抗病毒組3年和5年OS高于未抗病毒組(P=0.019)；抗病毒組1、3、5年RFS高于未抗病毒組(P=0.002)；抗病毒組的HCC復(fù)發(fā)率明顯低于未抗病毒組(P<0.01)；術(shù)后抗病毒可減少HCC復(fù)發(fā)(HR=0.882; 95%CI：0.712～0.938;P=0.042)[47]。一項(xiàng)早期單中心前瞻性研究[48]證實(shí)了抗病毒治療對(duì)HCC復(fù)發(fā)的影響。研究納入根治術(shù)后200例患者，分為2組，一組給予ADV抗病毒治療，另一組不予抗病毒治療。隨訪發(fā)現(xiàn)兩組之間1、3、5年的RFS和OS有顯著差別(P=0.026和P=0.001)。進(jìn)一步研究[49]納入根治術(shù)前HBV DNA<2000 IU/mL的HCC患者200例，一組給予L-dT抗病毒治療，一組不予預(yù)防性抗病毒治療，隨訪60個(gè)月發(fā)現(xiàn)兩組之間1、3、5年的RFS和OS均有顯著差別(P=0.016和P=0.004)。雖然這兩個(gè)研究應(yīng)用的NUCs并非目前推薦的一線藥物，但屬于三級(jí)預(yù)防中少有的前瞻性研究，為抗病毒治療在HCC三級(jí)預(yù)防的作用提供了強(qiáng)有力的臨床證據(jù)。

目前有證據(jù)表明，一線NUCs藥物對(duì)于HBV相關(guān)HCC的三級(jí)預(yù)防作用更強(qiáng)。607例根治性治療的HBV相關(guān)HCC患者，其中261例為未抗病毒組，90例為非一線藥物抗病毒組，256例為一線藥物抗病毒組(ETV或TDF)。發(fā)現(xiàn)三組的RFS分別為29.4、25.1和88.2個(gè)月，一線藥物抗病毒組獲益度最高(P<0.001, log-rank test)[50]。233例肝硬化背景手術(shù)切除的HBV相關(guān)HCC患者，107例采用TDF，126例采用ETV治療，TDF組的DFS明顯長(zhǎng)于ETV組(P<0.05)，多因素研究發(fā)現(xiàn)，TDF是降低HCC發(fā)生的主要因素(HR=0.35; 95%CI：0.33～0.84)[51]，TDF較ETV更好地減少HCC復(fù)發(fā)。1695例BCLC分級(jí)0或A級(jí)HBV相關(guān)HCC患者，根治術(shù)后分別采用ETV(n=813)或TDF(n=882)，經(jīng)過(guò)PSM配對(duì)后進(jìn)行多因素分析。結(jié)果表明，TDF組較ETV組有更低的HCC復(fù)發(fā)率(HR=0.82; 95%CI：0.68～0.98;P=0.03)和病死/肝移植率(HR=0.62; 95%CI：0.44～0.88;P=0.01)，TDF是HBV相關(guān)HCC早期(HR=0.79;P=0.03)或晚期(HR=0.68;P=0.03)復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素[52]。也有研究[53]認(rèn)為，ETV組和TDF組對(duì)于改善HBV相關(guān)HCC根治性治療后預(yù)后的療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。替諾福韋(TFV)類藥物是否較ETV更顯著降低HBV相關(guān)HCC術(shù)后復(fù)發(fā)率尚需更多的大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

TACE是HCC常用的非手術(shù)治療方法。TACE治療可引起HBV再激活的原因主要有[54-55]：(1)化療藥物直接激活HBV DNA復(fù)制；(2)化療藥物和栓塞對(duì)肝臟局部微環(huán)境和免疫產(chǎn)生影響；(3)化療藥物通過(guò)血液循環(huán)或動(dòng)-靜脈分流到達(dá)體循環(huán)。HBeAg陽(yáng)性、高HBV DNA載量以及多次TACE治療是HBV相關(guān)HCC患者HBV再激活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[56-57]。109例HBV DNA<2000 IU/mL的HBV相關(guān)HCC患者，23例(21.1%)TACE術(shù)后出現(xiàn)HBV再激活，其中HBeAg陽(yáng)性患者再激活率為55.6%，HBeAg陰性患者為18%(P=0.019)[56]。研究認(rèn)為，對(duì)于可檢出HBV DNA且HBeAg陽(yáng)性的患者，TACE治療可引起HBV再激活，需要提前/及時(shí)抗病毒治療。98例基線HBV DNA<2 IU/mL的HBV相關(guān)HCC患者前瞻性對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，ETV抗病毒組(51例)HBV再激活率為5.9%，明顯低于未抗病毒組(47例)的23.4%(P<0.05)。與HBV無(wú)激活組相比，HBV再激活組TACE治療后5 d ALT、總膽紅素水平明顯升高(P<0.05)。多因素分析顯示，HBeAg陽(yáng)性、腫瘤數(shù)目超過(guò)3個(gè)、未抗病毒治療是HBV再激活的關(guān)鍵因素[57]。因此，對(duì)于HBV相關(guān)HCC，即便基線HBV DNA低于檢測(cè)下限，仍需積極進(jìn)行抗病毒治療。

接受TACE治療的HBV相關(guān)HCC患者，無(wú)論病毒載量如何，只要HBsAg可測(cè)出，都應(yīng)給予積極抗病毒治療，同時(shí)需綜合考慮患者肝功能狀況和肝硬化程度。對(duì)肝功能Child-Pugh A級(jí)、肝硬化程度較輕的患者，可在TACE治療的同時(shí)進(jìn)行抗病毒治療；對(duì)肝功能Child-Pugh B級(jí)、肝硬化程度較重的患者，建議給予改善肝功能、抗病毒治療1～2周再行TACE治療?？共《局委熓走x一線NUCs，原則上終身服藥，切忌隨意停藥、換藥。需加強(qiáng)HBV相關(guān)HCC患者TACE治療后抗病毒治療管理，及時(shí)發(fā)現(xiàn)HBV再激活，以保護(hù)患者肝功能，減少經(jīng)化療栓塞治療后的肝硬化失代償事件發(fā)生率，減少HCC復(fù)發(fā)及多源性生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，最終提高患者的總體生存率。

肝移植是HBV相關(guān)HCC的根治性治療手段。一項(xiàng)Meta分析評(píng)估了基于給予NUCs方案的肝移植受者的臨床結(jié)局，并探討了不同的預(yù)防方案，共納入25項(xiàng)研究(n=2327)，HBV復(fù)發(fā)率為1.01%(95%CI：0.53%～1.59%)；HBV病毒血癥或丁型肝炎病毒重疊感染對(duì)HBV復(fù)發(fā)無(wú)顯著影響(P=0.23及0.71)。一線NUCs與乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)無(wú)限期聯(lián)合治療的復(fù)發(fā)率低于一線NUCs單藥治療(P<0.001)，與一線NUCs聯(lián)合有限療程HBIG的復(fù)發(fā)率相似(P=0.48)。研究認(rèn)為，有效的NUCs抗病毒治療提供了令人滿意的對(duì)HBV抗病毒預(yù)防作用，并改善了肝移植受者的長(zhǎng)期預(yù)后；一線NUCs與HBIG的有限組合是終身雙重治療的替代方案[58-59]。同時(shí)，如移植后出現(xiàn)CHB復(fù)發(fā)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HCC復(fù)發(fā)[60]。

1.3.2 IFN在HBV相關(guān)HCC三級(jí)預(yù)防中的作用 IFNα是較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)劑，既具有抗病毒作用，又具有抗腫瘤作用[56,61]，因而被推薦用于HCC的綜合治療手段之一[4-5]。

Meta分析[62]證實(shí)IFN在HCC系統(tǒng)性治療中的意義，但并非所有HBV相關(guān)HCC患者均可通過(guò)應(yīng)用IFN類而獲益，只有HCC確診時(shí)，病灶小于3 cm者可經(jīng)過(guò)附加的IFN類治療減少HCC復(fù)發(fā)率(RR=0.50;95%CI：0.35～0.72;P<0.001)。系統(tǒng)性回顧分析[63]結(jié)果則認(rèn)為，IFN類聯(lián)合TACE使得患者明顯獲益，但手術(shù)切除后應(yīng)用IFN類并未明顯減少?gòu)?fù)發(fā)率和病死率。228例HBV相關(guān)HCC患者經(jīng)手術(shù)切除病灶后，再序貫采用TACE(126例)或TACE聯(lián)合IFN(102例)[64]，結(jié)果表明聯(lián)合組較單用TACE組OS明顯延長(zhǎng)(36.3個(gè)月 vs 24.5個(gè)月,P<0.05)；聯(lián)合組3年和5年的復(fù)發(fā)率亦顯著低于單用TACE組(P<0.05)。Meta分析[65]對(duì)HBV/HCV相關(guān)HCC患者輔助應(yīng)用PEG-IFN的效果進(jìn)行總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，PEG-IFN明顯提高3年和5年RFS，3年、5年HR分別為0.80(95%CI：0.64～0.99；P=0.04)和0.82(95%CI：0.67～0.99；P=0.04)；對(duì)于經(jīng)過(guò)根治性手術(shù)治療的患者，應(yīng)用PEG-IFN者5年OS明顯長(zhǎng)于未應(yīng)用PEG-IFN者(HR=0.67;95%CI：0.47～0.97；P=0.03)。前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[66]探討了PEG-IFN聯(lián)合ETV對(duì)RFS和OS的影響，結(jié)果表明，手術(shù)切除/RFA術(shù)后即應(yīng)用PEG-IFN聯(lián)合ETV較1年后聯(lián)合治療或單用NUCs有更好的療效，2年和8年的RFS更長(zhǎng)，8年的OS更高(P值均<0.05)；術(shù)后早期聯(lián)合治療組如在48周時(shí)HBsAg下降大于1500 IU/mL則具有更低的復(fù)發(fā)率和病死率。

多項(xiàng)回顧性研究、Meta分析和少數(shù)前瞻性研究認(rèn)為，HBV相關(guān)HCC患者綜合治療時(shí)輔助應(yīng)用IFN類可提高患者的生存率，減少HCC早期和晚期的復(fù)發(fā)，提高患者的OS，但PEG-IFN只能應(yīng)用于代償期HBV相關(guān)HCC患者，需要掌握好適應(yīng)證，并積極應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)。將PEG-IFN與高效高耐藥屏障NUCs合理聯(lián)用，有助于提高OS或降低復(fù)發(fā)，尚需進(jìn)一步積累前瞻性隊(duì)列研究證據(jù)積累。

推薦意見(jiàn)6:HBV相關(guān)HCC患者只要HBsAg陽(yáng)性，無(wú)論HBV DNA是否可檢測(cè)出，均應(yīng)立即給予一線NUCs抗病毒治療(1A)。無(wú)PEG-IFN應(yīng)用禁忌證的患者，術(shù)后可應(yīng)用PEG-IFN聯(lián)合NUCs治療(2A)，聯(lián)合治療可提升OS。

推薦意見(jiàn)7：對(duì)肝功能Child-Pugh A級(jí)、肝硬化程度較輕的患者，進(jìn)行TACE治療的同時(shí)應(yīng)積極抗病毒治療(1A)。對(duì)肝功能Child-Pugh B級(jí)、肝硬化程度較重的患者，應(yīng)根據(jù)患者肝功能狀態(tài)、腫瘤負(fù)荷程度給予改善肝功能、抗病毒治療1～2周再行TACE治療(2A)。對(duì)于手術(shù)、放療、系統(tǒng)性化療、靶向治療的HBV相關(guān)性HCC患者，參照本推薦意見(jiàn)執(zhí)行。

推薦意見(jiàn)8：TACE治療前基線期HBsAg陰性但抗-HBc陽(yáng)性HCC患者，不建議進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療(2A)。發(fā)生HBV再激活應(yīng)立即給予抗病毒治療。對(duì)HBsAg陰性但抗-HBc陽(yáng)性且接受較大強(qiáng)度TACE的HBV再激活高危的患者，必須嚴(yán)密隨訪監(jiān)測(cè)，以盡早發(fā)現(xiàn)HBV再激活并進(jìn)行抗病毒治療(1A)。

推薦意見(jiàn)9：對(duì)于HBV相關(guān)HCC采用肝移植治療的患者，建議在肝移植前盡早開(kāi)始應(yīng)用一線NUCs進(jìn)行抗病毒治療(1A)。

2 HCV相關(guān)HCC

HCV感染在HCC發(fā)生發(fā)展中起重要作用，慢性HCV感染將增加患者罹患HCC的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，抗HCV治療已進(jìn)入直接抗病毒藥物(direct antiviral agent，DAAs)時(shí)代，無(wú)IFN的泛基因型方案目前被認(rèn)為是HCV抗病毒治療首選[67]。由此，必然帶來(lái)HCV相關(guān)HCC預(yù)防、診治及臨床管理策略的變遷和更新[68]。隨著DAAs在我國(guó)陸續(xù)進(jìn)入醫(yī)保，藥物可及性顯著增加；隨之，相關(guān)臨床實(shí)踐中的重要問(wèn)題亟待解決，這不但影響醫(yī)生與患者治療策略抉擇，也關(guān)系到疾病的轉(zhuǎn)歸與預(yù)后。自DAAs上市以來(lái)，其與HCC發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸預(yù)后之間的爭(zhēng)論引人關(guān)注。隨著臨床及基礎(chǔ)研究推進(jìn)，數(shù)據(jù)質(zhì)量的提高，本共識(shí)就此進(jìn)行了更新，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)DAAs在HCC患者中應(yīng)用的認(rèn)識(shí)，帶動(dòng)HCV相關(guān)臨床實(shí)踐進(jìn)步。

2.1 流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素 據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2019年全球約有5800萬(wàn)HCV感染者，約29萬(wàn)人死于HCV相關(guān)疾病，主要為肝硬化和HCC。全球HCV的流行存在地域性差異，流行率為0.5%～2.3%[69]。用2006年的血清進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)HCV抗體陽(yáng)性率為0.43%[70]。2015年進(jìn)行的一項(xiàng)基于模型的研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)約有980萬(wàn)慢性HCV感染者，感染人數(shù)居全球首位[71]。

HCV感染是HCC發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素之一，2018年數(shù)據(jù)分析顯示，21%HCC新發(fā)病例及死亡病例歸因于HCV感染[6,72-73]。HCV感染者發(fā)生HCC的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為未感染者的15～20倍[74-78]。HCV相關(guān)HCC多發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上，非硬化患者(硬化前階段)HCC年發(fā)生率為0.68%[79]，而在HCV相關(guān)肝硬化患者中，HCC平均年發(fā)病率為1%～4%，亞太地區(qū)可達(dá)7%[80]。

HCV感染者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)因素包括與人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV) 或HBV合并感染、HCV基因1b型、高病毒載量、男性、高齡、糖尿病、肥胖、長(zhǎng)期飲酒、吸煙、黃曲霉毒素B1暴露史等[75,81-85]。

2.2 HCV相關(guān)HCC二級(jí)預(yù)防中的抗病毒治療

2.2.1 IFN抗病毒治療對(duì)HCV相關(guān)HCC的影響 在DAAs上市之前的IFN時(shí)代，PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林方案(PEG-IFNα+RBV，PR)是全球HCV感染者抗病毒治療的首選方案[67]，其中RBV不僅可以顯著改善患者對(duì)PEG-IFN的應(yīng)答，還可預(yù)防HCV復(fù)發(fā)[86-89]。PR方案的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response,SVR)率在我國(guó)丙型肝炎患者中為53%～88%[90-100]，可降低HCV相關(guān)肝炎和肝硬化患者HCC的發(fā)生率[101-105]。

在疾病的不同階段，在以IFN為基礎(chǔ)的治療方案中，與未實(shí)現(xiàn)SVR的患者相比，實(shí)現(xiàn)SVR后能夠降低70%～79%的HCC發(fā)生率[106-108]。另外，高齡、合并糖尿病以及飲酒、肥胖等因素都是IFN抗病毒治療過(guò)程中發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)因素[107,109]。

丙型肝炎具有較易慢性化且癥狀不典型等特點(diǎn)，眾多患者初診HCV感染時(shí)即已處于肝硬化階段，限制了IFN的應(yīng)用。另外，IFN存在不良反應(yīng)多、成本高、療效欠佳、用藥不便等問(wèn)題。隨著各種DAAs的上市，其優(yōu)越的抗病毒療效，較低的不良反應(yīng)，我國(guó)醫(yī)保政策帶動(dòng)下不斷增加的藥物可及性等，徹底改變了HCV抗病毒治療策略，IFN已不再作為HCV感染的一線治療。

推薦意見(jiàn)10：建議選用DAAs作為治療HCV感染的一線藥物，不再建議應(yīng)用含有IFN的治療方案(1A)。

2.2.2 DAAs治療對(duì)HCV相關(guān)HCC的影響

2.2.2.1 DAAs治療對(duì)HCV相關(guān)HCC發(fā)生率的影響 DAAs治療可有效清除HCV，獲得SVR，但DAAs對(duì)HCV相關(guān)HCC的影響早期爭(zhēng)議較大。有研究[110]認(rèn)為，DAAs治療可能有潛在提高HCC發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)。但后續(xù)大規(guī)模系統(tǒng)綜述[111]顯示，與未接受抗病毒治療的人群[3.080/100人年(95%CI: 1.535～5.158)]相比，DAAs治療可明顯降低HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[1.269/100人年(95%CI:1.124～1.424)](P<0.001)。

患者接受DAAs治療或IFN治療后，進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)是相似的。一項(xiàng)Meta分析[112]顯示，在IFN治療組，HCC發(fā)生率為1.14/100人年(95%CI：0.86～1.52)，DAAs組為2.96/100人年 (95%CI：1.76～4.96)。但在DAAs治療組中，肝硬化和門靜脈高壓患者的比例高于IFN治療組，對(duì)患者人群差異進(jìn)行調(diào)整后，兩組間未見(jiàn)顯著差異。

為進(jìn)一步明確不同DAAs治療方案對(duì)HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響，對(duì)33 137例接受不同DAAs治療方案的患者分析后發(fā)現(xiàn)，帕利瑞韋(paritaprevir)/利托那韋(ritonavir)/奧比他韋(ombitasvir)/達(dá)塞布韋(dasabuvir)(ProD)方案、索磷布韋(sofosbuvir)單藥、索磷布韋/西咪匹韋(simeprevir)以及雷迪帕韋(ledipasvir)/索磷布韋治療組，其HCC發(fā)生率分別為0.95%(82/6289)、1.91% (143/4356)、2.47%(168/3210) 和1.26%(348/19282)，經(jīng)基線校正后顯示，不同DAAs方案治療后HCC發(fā)生率無(wú)明顯差異[113]。常用DAAs種類及用法詳見(jiàn)附錄1[67,114]。

2.2.2.2 DAAs治療后發(fā)生HCC的危險(xiǎn)因素

2.2.2.2.1 DAAs治療是否獲得SVR對(duì)HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響

DAAs能夠使大多數(shù)HCV感染者實(shí)現(xiàn)病毒清除，獲得SVR，但仍有少部分患者(1%～15%)達(dá)不到這一目標(biāo)。治療失敗通常與治療后復(fù)發(fā)、治療中病毒學(xué)突破及HCV產(chǎn)生耐藥相關(guān)，DAAs治療后是否獲得SVR對(duì)HCC的發(fā)生有顯著影響[115]。Meta分析[116]顯示，在獲得SVR和未獲得SVR人群中，HCC發(fā)生率分別為2.1/100人年(95%CI:1.4～3.4)和9.1/100人年(95%CI:5.4～15.3)；與非應(yīng)答者相比，DAAs治療獲得SVR后可使HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降78%(P<0.01)。SVR可使非肝硬化患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)降低70%～80%，還可使不同階段的肝硬化患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)降低50%～78%[117]。

2.2.2.2.2 肝硬化對(duì)DAAs治療后HCC發(fā)生率的影響 不同階段HCV相關(guān)肝硬化人群中，Child-Pugh A級(jí)治療后獲得SVR者HCC發(fā)生率為41/1952(2.1%)，未獲得SVR者為5/83(6.6%)；Child-Pugh B級(jí)治療后獲得SVR者，HCC發(fā)生率為15/189(7.8%)，未獲得SVR者為3/25(12.4%)[118]。一項(xiàng)納入62 354例患者的研究[119]顯示，治療失敗的肝硬化人群中，HCC發(fā)生率最高(3.25/100人年)；在獲得SVR的肝硬化人群、治療失敗的非肝硬化人群及獲得SVR的非肝硬化人群中，HCC的發(fā)生率分別為1.97/100人年、0.87/100人年和0.24/100人年。多項(xiàng)大規(guī)模研究[119-120]顯示，經(jīng)DAAs治療后，HCV相關(guān)肝硬化人群獲得SVR的概率為93%～95.2%，發(fā)生HCC的概率為3.8%～6.0%。

2.2.2.2.3 影響DAAs治療后HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的其他因素 既往無(wú)HCC病史的慢性HCV感染者，經(jīng)治療獲得SVR后的HCC發(fā)生率為1.3%(0.9%～7.4%)；既往有HCC病史的患者經(jīng)DAAs治療獲得SVR后，其HCC復(fù)發(fā)率仍高達(dá)29.6%(17.1%～71.6%)[121-127]。既往有HCC病史者，在DAAs治療期間和治療結(jié)束后，均應(yīng)警惕HCC復(fù)發(fā)。

其他DAAs治療后發(fā)生HCC的因素還與性別、年齡、飲酒以及糖尿病等有關(guān)，其中男性、高齡、長(zhǎng)期飲酒者及糖尿病患者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)相對(duì)較高[118,122,128]。

2.2.2.3 DAAs治療后仍需監(jiān)測(cè)HCC的發(fā)生 DAAs治療獲得SVR的患者，在治療結(jié)束后仍有進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)。已獲得SVR的肝硬化患者每年發(fā)生HCC的概率為1.39%[70]?，F(xiàn)有證據(jù)[71]表明，對(duì)DAAs治療后的患者進(jìn)行HCC監(jiān)測(cè)有利于降低病死率。凡具有HCC高危風(fēng)險(xiǎn)因素的慢性HCV感染者，無(wú)論DAAs治療后是否獲得SVR，均建議至少每隔3～6個(gè)月檢查一次肝臟超聲和血清AFP等腫瘤標(biāo)志物。

推薦意見(jiàn)11：DAAs治療后獲得SVR可顯著降低HCV相關(guān)HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)既往有肝硬化或有HCC病史的慢性HCV感染者，無(wú)論是否獲得SVR，均應(yīng)進(jìn)行HCC監(jiān)測(cè)，推薦肝臟超聲聯(lián)合血清AFP檢查，至少每隔3～6個(gè)月1次(1A)。

2.3 HCV與HIV或HBV合并感染

2.3.1 HCV-HIV合并感染 全球范圍內(nèi)，約有230萬(wàn)HCV-HIV共感染者，在HIV感染者中，HCV合并感染的全球流行率為6.2%[129]，我國(guó)Meta分析的流行率為24.7%(95%CI：19.3～30.5)[130]。HCV-HIV合并感染被認(rèn)為是 HCV相關(guān)肝病(如肝纖維化或終末期肝病)進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[67,131-132]，即使應(yīng)用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral treatment,ART)實(shí)現(xiàn)HIV病毒學(xué)抑制后，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)仍較高[133]。相比于HCV單獨(dú)感染，關(guān)于HCV-HIV共感染對(duì)HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響尚存爭(zhēng)議[134-140]。自2014年以來(lái)，HCV-HIV合并感染者被WHO列為優(yōu)先治療人群[134]。與HCV單一感染相比，HCV-HIV合并感染人群的DAAs治療方案相同且應(yīng)答率相似[67,141-144]。

2.3.2 HCV-HBV合并感染 約1%～15%的HCV感染者伴隨HBV感染[145-146]，亞洲國(guó)家更為常見(jiàn)[122]。2016年，全國(guó)多中心調(diào)查顯示，我國(guó)HCV感染者中HBsAg陽(yáng)性率為4.11%[147]。HCV與HBV兩種嗜肝病毒的合并感染更易導(dǎo)致肝硬化、肝臟失代償或HCC[148-151]，對(duì)HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有疊加效應(yīng)[150]。HCV-HBV合并感染時(shí)，HCV通常占主導(dǎo)地位，HBV DNA多處于低復(fù)制水平或低于檢測(cè)值[67,142,145]。DAAs有效抑制HCV后，HBV再激活現(xiàn)象已成為重要臨床事件[122,152]。對(duì)即將接受DAAs治療的患者應(yīng)開(kāi)展有關(guān)HBV感染證據(jù)的篩查，明確是否存在HBsAg陽(yáng)性或單純抗-HBc陽(yáng)性[153]的HBV感染，并在DAAs治療期間進(jìn)行管理?？紤]到HBsAg陽(yáng)性患者的安全性，建議在DAAs治療之前對(duì)HBV進(jìn)行預(yù)防性治療，直到DAAs治療結(jié)束后3個(gè)月[67,134,142,154]。對(duì)于單純抗-HBc陽(yáng)性的HBV感染者，盡管HBV再激活的可能性較低[155]，在DAAs治療期間仍需監(jiān)測(cè)ALT、HBsAg及HBV DNA水平，必要時(shí)開(kāi)始抗HBV治療[122,156-157]。HCV-HBV合并感染者與HCV單一感染者的DAAs治療方案相同[67,142,154]，少數(shù)研究提示其SVR率未受影響[156,158]。

推薦意見(jiàn)12：所有擬接受DAAs治療的HCV感染者，需在治療前篩查是否存在HBV感染，并根據(jù)病史決定是否需要篩查HIV(1A)。

推薦意見(jiàn)13：HCV-HIV或HCV-HBV合并感染者，DAAs治療方案與HCV單一感染相同且療效相當(dāng)，具體藥物詳見(jiàn)附錄1。對(duì)于同時(shí)符合HBV抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，可給予相應(yīng)的HBV抗病毒治療，可選擇ETV、TDF、TAF或TMF等一線治療藥物(1A)。

推薦意見(jiàn)14：如HBsAg陽(yáng)性但HBV DNA檢測(cè)不出，建議在DAAs治療開(kāi)始前對(duì)HBV進(jìn)行預(yù)防性治療，至少持續(xù)到DAAs治療結(jié)束3個(gè)月后。對(duì)于單項(xiàng)抗-HBc陽(yáng)性而HBV DNA陰性的HCV感染者，需監(jiān)測(cè)氨基ALT、HBsAg及HBV DNA水平，必要時(shí)應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)抗HBV治療(1B)。

2.4 HCV相關(guān)HCC三級(jí)預(yù)防中的抗病毒治療

由于大多數(shù)臨床試驗(yàn)未納入HCC患者，有關(guān)DAAs治療HCV相關(guān)HCC獲得SVR以及HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)主要來(lái)自回顧性隊(duì)列和真實(shí)世界研究。多數(shù)研究表明，與未發(fā)生HCC或已發(fā)生HCC后但接受了肝移植的HCV感染者相比，現(xiàn)患HCC的HCV感染者應(yīng)用DAAs治療后的SVR率相對(duì)較低[159-161]。在接受不含IFN的索磷布韋方案治療后，總SVR12高達(dá)93%，而HCC患者的SVR12僅為82%[162]。在一項(xiàng)納入421例HCV相關(guān)肝硬化患者的研究[163]中，33%病例具有活動(dòng)性HCC或HCC病史。DAAs治療后，不合并HCC的肝硬化患者SVR為88%，而合并HCC為79%，兩組數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在未獲得SVR的HCC患者中，93%存在活動(dòng)性腫瘤。多變量分析顯示，活動(dòng)性腫瘤是DAAs治療失敗的危險(xiǎn)因素。HCC緩解后，DAAs療效類似于不伴HCC患者[164]。

對(duì)于發(fā)現(xiàn)時(shí)即為HCV相關(guān)HCC的患者，HCC根治性治療(包括外科手術(shù)、局部消融、肝移植及立體放療等)后再行DAAs治療，可提高SVR，同時(shí)，HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，總體生存率提高[165]。Meta分析[166]顯示，與未行抗病毒治療相比，接受DAAs治療能夠降低60%的HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.4；95%CI：0.26～0.61)。對(duì)來(lái)自美國(guó)及亞洲多中心的1676例HCV相關(guān)HCC患者進(jìn)行回顧性分析，其中1239例患者未接受抗病毒治療，437例患者接受DAAs治療后獲得SVR；結(jié)果表明，接受 DAAs治療獲得SVR患者，5年生存率顯著提高(87.78% vs 66.05%，P<0.001)；獲得SVR可降低63% 5年全因病死率及66%肝臟相關(guān)病死率[167]，接受DAAs治療能夠使HCV相關(guān)HCC患者獲益。

2.4.1 接受HCC根治性治療的HCV相關(guān)HCC患者的抗病毒治療

2.4.1.1 DAAs對(duì)接受手術(shù)切除及消融治療的HCV相關(guān)HCC患者肝癌復(fù)發(fā)的影響 雖然IFN可降低HCV相關(guān)HCC行外科手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)率和病死率[168-170]，但由于副作用等原因，HCC患者行外科手術(shù)后接受IFN治療的比例不足10%(213/2237)[171]，DAAs的出現(xiàn)為這類人群的治療提供了新方法。然而，早期3項(xiàng)研究[123,172-173]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)DAAs治療后有相當(dāng)高比例的患者出現(xiàn)HCC復(fù)發(fā)，引發(fā)廣泛關(guān)注及爭(zhēng)議。肝內(nèi)HCC復(fù)發(fā)一般分為早期(1～2年以內(nèi))復(fù)發(fā)和非早期(2年以上)復(fù)發(fā)。早期復(fù)發(fā)通常是原發(fā)癌的微觀轉(zhuǎn)移或先前治療過(guò)的癌灶局部復(fù)發(fā)。非早期復(fù)發(fā)歸因于潛在肝硬化導(dǎo)致的多中心致癌過(guò)程[174]。有研究[175]認(rèn)為，HCV的清除可以改善肝功能并延長(zhǎng)HCC患者的生存時(shí)間，雖然也可以降低HCC的復(fù)發(fā)率，但降低的比例并不樂(lè)觀。其可能原因?yàn)镈AAs無(wú)法抑制已經(jīng)形成的癌前病變發(fā)展為惡性腫瘤，因此無(wú)法降低HCC的早期復(fù)發(fā)率。在DAAs治療的起始時(shí)期已經(jīng)有潛在的HCC發(fā)生，造成DAAs治療后HCC的早期復(fù)發(fā)率較高這一假象[123,176]。

越來(lái)越多的研究證實(shí)，DAAs不會(huì)加速HCC外科切除術(shù)后的復(fù)發(fā)甚至可以降低HCC復(fù)發(fā)率。歐洲一項(xiàng)納入47例患者平均隨訪時(shí)間為21.5個(gè)月的研究[177]表明，DAAs治療可以降低HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.894；95%CI：0.827～0.965；P=0.004)。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[178]顯示，外科切除術(shù)后接受DAAs治療的患者和未經(jīng)治療的患者HCC復(fù)發(fā)的中位時(shí)間分別為17.4個(gè)月和10.1個(gè)月，同時(shí)兩組間HCC復(fù)發(fā)率存在顯著差異(73.3% vs 47.8%)。與未治療相比，DAAs治療組和IFN治療組5年累計(jì)HCC復(fù)發(fā)率基本一致，分別為54.2%和45.1%(P=0.54)[121]。

局部消融是HCC根治性治療常用的方法。迄今，只有一項(xiàng)回顧性研究單獨(dú)納入接受消融治療后給予DAA治療的HCV相關(guān)HCC患者。該研究共納入926例接受RFA治療后的HCV相關(guān)HCC患者，分為DAAs治療組(27例)、IFN治療組(38例)及不行抗病毒治療組(861例)，這三組的1年和2年的HCC累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為21.1% vs 26.3% vs 30.5%和29.8% vs 52.9% vs 61.0%[179]。該研究提示，RFA治療后，DAA治療的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不高于IFN組和未行抗病毒治療組。

來(lái)自北美的一項(xiàng)793例HCV相關(guān)HCC患者回顧性隊(duì)列研究[180]納入107例RFA治療后接受DAAs治療的患者，157例RFA治療后未接受抗病毒治療。結(jié)果顯示，DAAs治療與HCC復(fù)發(fā)(HR=0.92；95%CI：0.59～1.44)或早期HCC復(fù)發(fā)(HR=0.99；95%CI：0.54～1.81)無(wú)關(guān)，且還可以顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)177例經(jīng)包括RFA(81例)治療后HCV相關(guān)HCC患者進(jìn)行分析表明，接受DAA治療的HCV相關(guān)HCC患者HCC復(fù)發(fā)率顯著降低(HR=0.353；95%CI：0.191～0.651)[125]。

DAAs治療可降低HCC根治性治療后的死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高總體生存率。包括31個(gè)國(guó)家的多中心隊(duì)列研究證實(shí)，DAAs治療可降低HCC患者全因死亡率。其中接受DAAs治療的患者941人年(接受RFA 138例)中，死亡43例；未接受DAAs治療的患者526.6人年(接受RFA治療130例)中，死亡103例(粗率比0.23;95%CI：0.16～0.33)。在逆概率加權(quán)分析中，DAAs治療與死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)(HR=0.54;95%CI：0.33～0.90)[165]。

2.4.1.2 手術(shù)切除及局部消融治療的HCV相關(guān)HCC患者接受DAAs治療的時(shí)機(jī) 美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)建議HCC行肝切除或消融治療后完全緩解的患者需接受DAAs治療，治療時(shí)間可在術(shù)后4～6個(gè)月后。延遲DAAs治療可以延長(zhǎng)現(xiàn)有微小HCC克隆的免疫監(jiān)視時(shí)間，還可以創(chuàng)造更長(zhǎng)的時(shí)間以驗(yàn)證HCC是否完全緩解，從而最大限度地減少錯(cuò)誤分類的機(jī)會(huì)[117]。一項(xiàng)納入1820例HCV相關(guān)HCC患者(接受局部消融515例)的Meta分析[181]提示，至少在腫瘤完全緩解后6個(gè)月開(kāi)始DAAs治療。德國(guó)肝癌聯(lián)盟也建議，HCV相關(guān)HCC患者接受根治性治療后最早術(shù)后6個(gè)月接受DAAs治療[182]。目前，僅有一項(xiàng)研究單獨(dú)探討接受RFA的HCV相關(guān)性HCC患者DAAs治療時(shí)機(jī)，研究發(fā)現(xiàn)，HCC行RFA治療與接受DAAs治療的間隔時(shí)間是抗病毒治療后HCC復(fù)發(fā)的唯一預(yù)測(cè)因子(OR=0.3;95%CI：0.03～0.64；P=0.01)[183]。

2.4.1.3 手術(shù)切除或局部消融治療的HCV相關(guān)HCC患者DAAs治療方案的選擇 對(duì)于術(shù)后肝功能尚可(MELD評(píng)分<18～20分)的HCV相關(guān)代償期HCC肝切除術(shù)后患者，應(yīng)行DAAs治療，治療方案可參考中國(guó)《丙型肝炎防治指南(2019年版)》[68]實(shí)施;如術(shù)后肝臟失代償或術(shù)前曾有肝臟失代償病史，建議給予不含蛋白酶抑制劑的DAAs治療方案。

推薦意見(jiàn)15：手術(shù)切除及局部消融等根治性治療的HCV相關(guān)HCC患者接受DAAs治療可降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高總體生存率。在HCV相關(guān)HCC根治性治療后4～6個(gè)月腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)，可開(kāi)始DAAs治療(2B)。

推薦意見(jiàn)16：對(duì)于HCC根治性治療后肝功能尚可(MELD評(píng)分<20分)的代償期患者，可行DAAs治療，可選擇泛基因型方案或基因特異型方案；如肝臟失代償(MELD評(píng)分≥20分)或治療前曾有肝臟失代償病史，建議給予不含蛋白酶抑制劑的治療方案，可首選泛基因型DAAs[如索磷布韋(Sofosbuvir)聯(lián)合維帕他韋(Velpatasvir)等](2B)。具體用藥及用法詳見(jiàn)附錄1～3。

2.4.2 接受肝移植的HCV相關(guān)HCC患者的抗病毒治療

2.4.2.1 DAAs治療肝癌復(fù)發(fā)的影響 關(guān)于DAAs在接受肝移植的HCV相關(guān)HCC患者中的療效，尤其是有關(guān)HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的研究較少，存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)回顧性研究[184]納入了81例接受肝移植的HCV相關(guān)HCC患者，其中18例患者移植前接受了DAAs治療。與未接受DAAs治療的患者(6/63，9.5%)相比，移植前接受DAAs治療的患者其HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(5/18，27.8%)呈現(xiàn)更高趨勢(shì)，且在DAAs治療組復(fù)發(fā)的5例患者中均觀察到腫瘤肝外轉(zhuǎn)移。雖因樣本量過(guò)小，此結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)，但仍引起了廣泛關(guān)注。隨后，Donato等[185]納入35例接受移植前DAAs治療的HCC患者，在移植術(shù)后20個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)，HCC復(fù)發(fā)率僅為8.5%(3/35)，認(rèn)為移植前行DAAs治療不會(huì)增加術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。兩項(xiàng)研究之間的結(jié)果差異可能來(lái)源于更大的樣本量(35 vs 18)及更高的SVR率(94% vs 50%)。法國(guó)一項(xiàng)多中心前瞻性研究[186]分析了314例在移植后接受DAAs治療的HCV相關(guān)HCC患者，其12周SVR率為96.8%。肝移植后中位隨訪時(shí)間為70.3個(gè)月，共觀察到7例HCC復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率僅為2.2%。該項(xiàng)結(jié)果提示，肝移植后給予DAAs治療，可獲得較高的SVR率及較低的HCC復(fù)發(fā)率。

Gorgen等[187]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性多中心研究，該研究納入875例HCV相關(guān)HCC肝移植患者，分為移植前DAAs治療組(121例)、移植前IFN治療組(112例)、移植后DAAs治療組(395例)、移植后IFN治療組(105例)、未接受抗病毒治療組(142例)。中位隨訪時(shí)間分別為2.1年、2.9年、4.5年、7.8年和2.7年。分析結(jié)果顯示移植前DAAs治療組、移植前IFN治療組、未行抗病毒治療組HCC復(fù)發(fā)率分別為 6.6%、15.2%、28.2%(P<0.001)。5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為93.4%、84.8%、73.9%(P<0.001)。移植后DAAs治療組、移植后IFN治療組和未行抗病毒治療組的HCC復(fù)發(fā)率分別為6.3%、11.4%、282%。經(jīng)過(guò)多變量回歸分析提示，無(wú)論移植前或移植后，應(yīng)用抗病毒治療均可減少HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

2.4.2.2 DAAs治療的時(shí)機(jī) 國(guó)際肝移植學(xué)會(huì)關(guān)于肝移植候選人中丙型肝炎管理的共識(shí)聲明(2017年)[188]，推薦移植等待名單中的HCV相關(guān)代償期肝硬化合并HCC患者，可術(shù)前給予DAAs抗病毒治療；HCV相關(guān)失代償期肝硬化合并HCC患者，若在短時(shí)間內(nèi)(3～6個(gè)月)不接受肝移植，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。反之，則建議將抗病毒治療推遲到移植術(shù)后。歐洲肝病學(xué)會(huì)關(guān)于丙型肝炎治療建議(2018年)[105]則指出，HCV相關(guān)HCC患者，若無(wú)合并肝硬化或處于代償期肝硬化，移植前行抗病毒治療可減少移植后HCV復(fù)發(fā)及移植術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，而移植后行抗病毒治療獲得SVR的可能性更高。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)的DAAs治療慢性丙型肝炎與HCC臨床專家共識(shí)(2019)推薦指出，HCC的存在與DAAs治療后獲得較低的SVR相關(guān)。接受肝移植的HCC患者的DAAs治療時(shí)機(jī)應(yīng)綜合考慮中位等待時(shí)間、是否使用HCV陽(yáng)性器官以及肝功能異常的程度。相比移植后DAAs治療，移植前用藥具有改善肝功能[189-190]、預(yù)防移植后HCV復(fù)發(fā)[191]、避免移植后可能出現(xiàn)的藥物相互作用等優(yōu)勢(shì)，而其可能存在HCC復(fù)發(fā)率升高、SVR率降低等弊端，但尚缺乏充足的證據(jù)。

2.4.2.3 DAAs治療方案的選擇 對(duì)于治療方案的選擇，應(yīng)綜合考慮患者移植時(shí)間、肝功能、HCV基因型、供受體HCV感染情況、合并用藥等多個(gè)因素。

基于國(guó)內(nèi)外指南[67,105]，若患者于移植前行DAAs治療，且為無(wú)肝硬化或代償期肝硬化，首先推薦泛基因型方案索磷布韋/維帕他韋 (Sofosbuvir/Velpatasvir)或格卡瑞韋/派侖他韋(Glecaprevir/Pibrentasvir)，或適合HCV-1、4、5、6基因型的索磷布韋/雷迪帕韋(Sofosbuvir/Ledipasvir)，治療時(shí)間為12周。當(dāng)患者為失代償期肝硬化時(shí)，推薦索磷布韋/維帕他韋+利巴韋林(Sofosbuvir/Velpatasvir+RBV，泛基因型)或索磷布韋/雷迪帕韋+利巴韋林(Sofosbuvir/Ledipasvir+RBV， 1、4、5、6基因型)方案治療12周。若有RBV禁忌證或無(wú)法耐受時(shí)，可僅使用索磷布韋/維帕他韋 (Sofosbuvir/Velpatasvir)或索磷布韋/雷迪帕韋(Sofosbuvir/Ledipasvir)，但需將療程延長(zhǎng)至24周。

若患者于移植術(shù)后行DAAs治療，需關(guān)注供受體HCV感染情況。對(duì)于HCV RNA陽(yáng)性的受體，無(wú)論供體HCV RNA陽(yáng)性或陰性，術(shù)后均應(yīng)重新測(cè)定HCV基因型以指導(dǎo)抗病毒治療，方案同上。對(duì)于HCV RNA陰性的受體，若接受抗HCV陽(yáng)性但HCV RNA陰性的供體，術(shù)后檢測(cè)HCV RNA陽(yáng)性，需按上述方案抗病毒治療。若接受HCV RNA陽(yáng)性的供體，其移植后早期和嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)暫未知，建議術(shù)后重新測(cè)定基因型，按上述方案早期抗病毒治療[188]。

推薦意見(jiàn)17：對(duì)于肝功能尚可(MELD評(píng)分<20分)、等待移植時(shí)間較長(zhǎng)的HCC患者，可考慮于移植前行DAAs治療。對(duì)于肝功能不佳(MELD評(píng)分≥20分)、等待移植時(shí)間較短的HCC患者，可將DAAs治療推遲至移植術(shù)后。治療方案的選擇需根據(jù)移植時(shí)間、肝功能、HCV基因型、供受體HCV感染情況、合并用藥等因素綜合考慮(2B)。

2.4.3 接受TACE治療的HCV相關(guān)HCC患者抗病毒治療 一項(xiàng)病例對(duì)照研究[192]探究了DAAs治療對(duì)71例(26例接受過(guò)TACE治療)治療后處于完全緩解狀態(tài)的HCV相關(guān)HCC患者的復(fù)發(fā)情況，結(jié)果表明，DAAs對(duì)于HCV相關(guān)HCC患者的肝癌復(fù)發(fā)沒(méi)有影響(41% vs 35%,P=0.790 4)。DAAs治療HCV不會(huì)加速HCC復(fù)發(fā),但對(duì)早期復(fù)發(fā)沒(méi)有預(yù)防作用。

來(lái)自北美的隊(duì)列研究[180]中包括793例(360例接受過(guò)TACE治療)HCV相關(guān)HCC患者，其中304例(107例接受過(guò)TACE 治療)接受DAAs治療，489例(253例接受過(guò)TACE治療)未接受抗病毒治療。結(jié)果提示，DAAs治療與HCC復(fù)發(fā)(HR=0.90；95%CI：0.70～1.16)或早期HCC復(fù)發(fā)(HR=0.96；95%CI：0.70～1.34)無(wú)關(guān)。同年該團(tuán)隊(duì)[165]在加拿大開(kāi)展了另一項(xiàng)包括接受手術(shù)、TACE等治療的797例(358例接受過(guò)TACE治療，56例接受過(guò)立體放療等其他治療)HCV相關(guān)HCC患者的隊(duì)列研究，結(jié)果表明，DAAs治療與顯著降低的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(HR=0.54；95%CI：0.33～0.90)，且這種相關(guān)性因DAAs治療后是否達(dá)到SVR而不同；DAAs治療后能夠降低取得SVR患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.29；95%CI：0.18～0.47)，但不能降低非SVR患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.13；95%CI：0.55～2.33)。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[193]納入425例接受TACE治療的HCV相關(guān)HCC的患者，與使用IFN和未進(jìn)行抗病毒治療相比，DAAs治療能夠降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.630；95%CI：0.411～0.966)及死亡風(fēng)險(xiǎn)(P=0.042)。另一項(xiàng)對(duì)97例接受TACE或放療的HCC患者進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究[194](94例接受過(guò)TACE治療)表明，接受抗HCV治療可提高行HCC治療后達(dá)到完全緩解狀態(tài)的患者的OS(HR=0.244；95%CI：0.075～0.788)。在早期行TACE的HCV相關(guān)HCC患者中，接受DAAs治療與未行HCV抗病毒治療相比，HCC復(fù)發(fā)率降低，RFS延長(zhǎng)(18.6% vs 72.7%，P=0.002；44個(gè)月 vs 11.5個(gè)月，P=0.002)[195]。

推薦意見(jiàn)18：接受TACE治療的HCV相關(guān)HCC患者，給予DAAs抗病毒治療可以降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高OS；降低已經(jīng)獲得完全緩解患者的 HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(2B)。

2.4.4 HCV相關(guān)晚期HCC患者的抗病毒治療 美國(guó)肝病學(xué)會(huì)[196]建議HCV感染的成年人，除了那些預(yù)期壽命短且無(wú)法治愈的患者，均應(yīng)給予抗病毒治療；晚期HCV相關(guān)HCC患者，如非預(yù)期生存期短且無(wú)法補(bǔ)救，應(yīng)進(jìn)行DAAs抗病毒治療。目前，有關(guān)DAAs治療在HCC免疫治療及靶向治療患者中的應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，未來(lái)依據(jù)研究推進(jìn)情況將進(jìn)一步補(bǔ)充及更新。

在發(fā)生HCC之前治療HCV是最佳策略，即HCV相關(guān)HCC二級(jí)預(yù)防證據(jù)較之現(xiàn)有三級(jí)證據(jù)更有利于達(dá)成共識(shí)。對(duì)于已發(fā)生HCC、并可進(jìn)行根治性治療的HCV感染者，將DAAs治療時(shí)機(jī)推遲到抗腫瘤治療使得HCC完全緩解后進(jìn)行，可能會(huì)提高SVR率。對(duì)于已列入肝移植名單的HCC患者，DAA治療的時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)具體情況來(lái)確定，并結(jié)合所在地區(qū)的中位等待時(shí)間、HCV陽(yáng)性器官的可用性和肝功能障礙的程度。在中晚期HCC患者中，SVR相對(duì)較低，與早期HCC患者相比，HCC相關(guān)死亡率的風(fēng)險(xiǎn)較高。目前還沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估DAA治療在這些患者中的獲益及成本效益。對(duì)于活動(dòng)性HCC患者是否給予DAAs治療，應(yīng)綜合考慮腫瘤負(fù)荷、HCC治療獲得完全應(yīng)答的可能性、肝功能障礙程度、總體預(yù)期壽命以及患者的治療意愿等。

DAAs治療在HCC三級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用尚有諸多問(wèn)題有待明確。但毋庸置疑，DAAs的成功治療可減輕肝纖維化、降低門靜脈高壓和改善肝功能，而上述變化通常是HCC完全緩解和未治療的HCV感染者死亡的主要驅(qū)動(dòng)因素。盡管目前支撐證據(jù)數(shù)據(jù)質(zhì)量有待提高，但對(duì)于大多數(shù)HCC患者，DAAs治療的受益通常超過(guò)了潛在缺點(diǎn)，這為其在此類患者中的應(yīng)用提供了依據(jù)。

附錄1 丙型肝炎DAAs的分類[67,114]

附錄2 初治或PRS經(jīng)治的無(wú)肝硬化HCV感染者治療方案[67]

共識(shí)起草小組成員：牛俊奇(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)，江家驥(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，葉勝龍(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院)，董菁(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，高沿航(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)，劉嶸(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，周偉平(海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院)，黃罡(海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院)，曾昭沖(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，于樂(lè)成(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)

執(zhí)筆人：董菁(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，高沿航(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)，劉嶸(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，黃罡(海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院)

編寫組專家(按姓氏筆畫排序)：于樂(lè)成(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)，馬雄(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)，萬(wàn)謨彬(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院)，?？∑?吉林大學(xué)第一醫(yī)院)，王伽伯(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心)，王炳元(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，葉勝龍(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院)，孫劍(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)，莊輝(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部)，任紅(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，江家驥(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，劉景豐(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院)，劉嶸(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，華海清(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤中心)，朱康順(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 )，陳成偉(海軍軍醫(yī)大學(xué)九〇五醫(yī)院)，陳敏山(中山大學(xué)腫瘤防治中心)，陳煜(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院)，張大志(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，張德智(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)，楊震(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院)，范建高(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)，周偉平(海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院)，鄭琦(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，段鐘平(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院)，南月敏(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院)，侯金林(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)，趙景民(中國(guó)人民解放軍第三〇二醫(yī)院)，莢衛(wèi)東(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，胡鵬(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，賈繼東(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院)，徐小元(北京大學(xué)第一醫(yī)院)，唐紅(四川大學(xué)華西醫(yī)院)，高沿航(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)，郭武華(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院)，謝雯(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院)，黃罡(海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院)，曾昭沖(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，曾爭(zhēng)(北京大學(xué)第一醫(yī)院)，董菁(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，溫曉玉(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)，鄢和新(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)>

附錄3 初治或PRS經(jīng)治的代償期肝硬化HCV感染者治療方案[67]

利益沖突聲明：?？∑嬖?jīng)擔(dān)任BMS、GSK、Gliead、默沙東、諾華、艾伯維、羅氏、凱因科技、豪森、圣和、東陽(yáng)光、歌里等企業(yè)的新藥臨床注冊(cè)研究，企業(yè)臨時(shí)顧問(wèn)或衛(wèi)星會(huì)講者。江家驥曾經(jīng)擔(dān)任過(guò)GSK、諾華、Roche、歌禮、Janssen的臨時(shí)顧問(wèn)，曾經(jīng)或目前仍為BMS、GSK、Bayer、Novartis、Gilead、Roche、MSD、特寶等公司的講者。葉勝龍?jiān)鴧⑴cBayer、Sanofi公司新藥臨床試驗(yàn)及AstraZeneca、BMS、GSK、Merck、Novartis、Pfizer、SciClone等公司咨詢，均與本項(xiàng)目無(wú)利益沖突。其他共識(shí)起草小組成員與本共識(shí)制定相關(guān)的企業(yè)及個(gè)人均無(wú)利益沖突。

志謝：特別感謝莊輝院士對(duì)本版共識(shí)提出的建設(shè)性及指導(dǎo)性意見(jiàn)和建議。感謝中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組第3屆和第4屆全體委員完成函審以及對(duì)本版共識(shí)提出的寶貴意見(jiàn)和建議，提出意見(jiàn)和建議的專家均列入了討論專家名單。感謝蘭州大學(xué)世界衛(wèi)生組織指南實(shí)施與知識(shí)轉(zhuǎn)化合作中心陳耀龍教授在指南編寫方法上給予指導(dǎo)。

感謝吉林大學(xué)第一醫(yī)院圖書館倫志軍研究員在文獻(xiàn)檢索方面給予指導(dǎo)。吉林大學(xué)第一醫(yī)院博士和碩士研究生：張明媛，高修竹，劉旭，劉麗莉，馬鶴銘，王暢，湛夢(mèng)茹，劉宇維，朱琦，朱倩，任天弈，李臘梅，李杰，馬振華，趙天業(yè)參加了文獻(xiàn)檢索，趙天業(yè)提供了文獻(xiàn)檢索和方法學(xué)的輔導(dǎo)，在此也特別致謝。

華夏肝臟病學(xué)聯(lián)盟和《臨床肝膽病雜志》編輯部提供了少量資金贊助。多次討論會(huì)議是在華夏肝臟病學(xué)聯(lián)盟舉辦的學(xué)術(shù)會(huì)議期間進(jìn)行或以網(wǎng)絡(luò)會(huì)議方式舉行。正大天晴藥業(yè)集團(tuán)在最初兩次討論中給數(shù)位專家提供了差旅費(fèi)，后期根據(jù)指南編寫原則，退出了贊助。編寫人員均無(wú)勞務(wù)費(fèi)用。

本共識(shí)已在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)：IPGRP-2021CN269。

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