快速血漿反應(yīng)素滴度與神經(jīng)梅毒相關(guān)性的Meta分析

欒興寶，翁文佳，張 明，黃曉婕，高艷青

神經(jīng)梅毒（neurosyphilis, NS）是指梅毒螺旋體侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起腦脊液異常，可伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，據(jù)此分為癥狀性NS（symptomatic neurosyphilis, SNS）和無癥狀NS（asymptomatic neurosyphilis, ANS）。既往將NS歸類為三期梅毒，但研究表明早期梅毒和晚期梅毒均可發(fā)生NS[1]。因為NS的治療、預(yù)后與普通梅毒不同，所以診斷尤為重要，目前診斷主要依靠腦脊液檢查[2]，但何時行腦脊液檢查仍具有爭議。當(dāng)前腰椎穿刺的指征主要有HIV陽性[2]、伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、驅(qū)梅治療失敗[3-4]以及血清固定[5]等，不同國家的指南對此表述并不相同?？焖傺獫{反應(yīng)素（rapid plasma regain, RPR）試驗除用于梅毒診斷外，主要用于評價驅(qū)梅的療效以及監(jiān)測復(fù)發(fā)或再感染，近年來，有文獻(xiàn)評價了血RPR滴度≥1∶32與NS之間的相關(guān)性，但研究結(jié)果并不完全一致[6-7]，本研究現(xiàn)就國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，探討2者之間的相關(guān)性，評價是否可以將血RPR滴度≥1∶32作為梅毒患者進(jìn)行腰椎穿刺的指征。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索 PubMed、ScienceDirect、Web of Science、中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫，語言限中文和英文，檢索時間截至2021年2月。文獻(xiàn)檢索采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式，英文數(shù)據(jù)庫檢索詞為RPR、rapid plasma reagin、neurosyphilis、cerebrospinal fluid、lumbar puncture，中文數(shù)據(jù)庫檢索詞為RPR、快速血漿反應(yīng)素、神經(jīng)梅毒、腦脊液、腰椎穿刺。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①有關(guān)血RPR滴度≥1∶32與NS相關(guān)性的觀察性研究，如橫斷面研究、病例對照研究或隊列研究；②普通梅毒和NS的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確；③數(shù)據(jù)完整，提供或可計算相應(yīng)的比值比（odds ratio, OR）和95%置信區(qū)間（confidence interval, CI）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表，選擇其中1篇納入；②指南、綜述、病例報告；③無對照組或?qū)φ战M非普通梅毒。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 由2位研究人員獨立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索提取相關(guān)數(shù)據(jù)并進(jìn)行質(zhì)量評價，包括所納入研究文獻(xiàn)的作者和發(fā)表年份、NS組和普通梅毒組的病例數(shù)、是否感染HIV以及有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等；橫斷面研究采用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ）清單、病例對照以及隊列研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析，納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗分析（檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1），結(jié)合I2判斷異質(zhì)性的大小。若無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05）。采用不同效應(yīng)模型和逐一剔除單個研究進(jìn)行敏感性分析，通過漏斗圖檢測發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1486篇，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最后納入14篇文獻(xiàn)[5-18]，共16項研究（其中Marra等[7]和盧改會等[10]同時對HIV陽性梅毒和HIV陰性梅毒進(jìn)行了研究）進(jìn)行Meta分析。共納入1213例NS患者，2569例普通梅毒患者。篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖*. 不同數(shù)據(jù)庫檢索文獻(xiàn)具體如下：PubMed（171篇）、ScienceDirect（210篇）、Web of Science（270篇）、中國知網(wǎng)（392篇）、萬方（443篇）Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價 納入研究的基本特征見表1。所納入的研究均為橫斷面研究，采用AHRQ清單[19]進(jìn)行質(zhì)量評價，平均7～8分，總體質(zhì)量中等偏高。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果 因納入的研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.010，I2=50%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示血RPR滴度≥1∶32的梅毒患者發(fā)生NS的風(fēng)險是血RPR滴度＜1∶32梅毒患者的3.99倍（OR=3.99，95%CI：2.95～5.41，P＜0.00001）（圖2）。按納入研究間的臨床特征進(jìn)行亞組分析，不同的臨床特征下，仍顯示出血RPR滴度≥1∶32與NS之間具有一定相關(guān)性，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

圖2 血RPR滴度≥1∶32與NS相關(guān)性的Meta分析森林圖*. 血RPR滴度≥1∶32Figure 2 Meta-analysis forest plot of the correlation between RPR titre≥1∶32 and NS

表2 亞組分析結(jié)果Table 2 Results of subgroup analysis

2.4 敏感性分析 固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示OR=3.86（95%CI: 3.18～4.68，P＜0.00001），與隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果相差較小；在剔除Xiao等[17]的研究后，I2降為4%，OR=3.33（95%CI：2.70～4.12，P＜0.00001），分析可能與該研究只納入了SNS患者有關(guān)，其余結(jié)果均與未剔除時一致。

2.5 發(fā)表偏倚分析 漏斗圖無明顯不對稱，表明研究無明顯發(fā)表偏倚（圖3）。

圖3 Meta分析漏斗圖Figure 3 Meta-analysis funnel plot

3 討 論

梅毒螺旋體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯早且常見，動物實驗證實其在感染后數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)便可侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[20]，大約30%無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的早期梅毒患者會出現(xiàn)腦脊液異常[1，21]。因為NS可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個部位，故臨床情況復(fù)雜[22]，其早期診斷有助于及時治療，改善臨床預(yù)后。自青霉素應(yīng)用于臨床后，NS病例顯著減少[23]，因此對梅毒患者均行腰椎穿刺檢查，不切實際也不必要。為提高NS診斷水平，不斷有研究者發(fā)現(xiàn)并提出了須進(jìn)行腰椎穿刺的指征。Marra等[7]研究發(fā)現(xiàn)血RPR滴度≥1∶32的梅毒患者發(fā)生NS的風(fēng)險增加，隨后有較多的文獻(xiàn)就此進(jìn)行了研究評價，鑒于此，本研究定量分析2者之間的相關(guān)性，評價血RPR滴度≥1∶32是否可以作為梅毒患者進(jìn)行腰椎穿刺的指征。

本研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)血RPR滴度≥1∶32的梅毒患者發(fā)生NS的風(fēng)險是血RPR滴度＜1∶32的梅毒患者的3.99倍。敏感性分析中固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果相似，提示Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。亞組分析結(jié)果顯示不同臨床特征下，血RPR滴度≥1∶32與NS仍保持一定的相關(guān)性（表2），除ANS/SNS亞組組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（2.86 vs. 7.60，P=0.005）外，其余亞組組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。ANS/SNS亞組比較結(jié)果顯示2者的相關(guān)性在ANS患者中低于SNS患者。研究發(fā)現(xiàn)伴神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的梅毒患者發(fā)生NS的風(fēng)險比無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的梅毒患者高59倍[24]，而且還有研究表明SNS患者的血RPR滴度比ANS患者更高[25]，這些可能導(dǎo)致了ANS/SNS亞組的組內(nèi)差異。盡管其余3個亞組的組內(nèi)比較，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，但可能具有一定的臨床意義。①不同HIV狀態(tài)。有關(guān)HIV對NS的影響不能一概而論。有研究報道HIV感染會增加NS發(fā)生風(fēng)險[26]，也有研究認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)驅(qū)梅方案治療HIV陽性梅毒患者并不會增加NS發(fā)生風(fēng)險[27]。免疫功能正常的HIV陽性梅毒患者與HIV陰性梅毒患者臨床表現(xiàn)更相似，而當(dāng)HIV陽性的梅毒患者免疫功能受損時會影響NS的產(chǎn)生。如Marra等[7]研究發(fā)現(xiàn)外周血CD4+T細(xì)胞計數(shù)≤350×106/L使HIV感染者發(fā)生NS的風(fēng)險增加了3.10倍，但受免疫功能降低的影響，血RPR滴度≥1∶32的HIV陽性人群的比例可能會低于HIV陰性人群。②不同梅毒分期。早期梅毒引起的宿主免疫反應(yīng)強(qiáng)烈，通常表現(xiàn)為較高的血RPR滴度，且梅毒螺旋體在病程早期便侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，然而大部分不是持續(xù)性感染，而是一過性的[1]。晚期梅毒中梅毒螺旋體在宿主免疫的作用下增殖緩慢[28]，血RPR滴度維持在低水平，更容易潛伏在神經(jīng)系統(tǒng)和心血管組織中逃避宿主免疫，造成慢性持續(xù)感染，此時較高的血RPR滴度意義更大。③不同時期RPR滴度。一方面標(biāo)準(zhǔn)的驅(qū)梅方案能有效殺滅梅毒螺旋體，減少了NS的發(fā)生[3]，另一方面驅(qū)梅后血RPR滴度有不同程度下降。這可能造成了驅(qū)梅治療前發(fā)生的NS更常見于較高血RPR滴度的患者。此外，各國指南中對血RPR滴度≥1∶32與NS關(guān)系的表述并不一致：我國指南無相關(guān)表述[2]；美國指南認(rèn)為據(jù)此進(jìn)行腦脊液檢查，對無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者而言，并不會改善其臨床預(yù)后，強(qiáng)調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)對NS診斷的重要性[3]；而歐洲指南則相對認(rèn)同，但也僅限于合并HIV感染的晚期梅毒患者[4]。因此，同時結(jié)合其他條件作為腰椎穿刺的指征可能更合適，對此須要進(jìn)一步的研究。

本研究的局限性：因NS的診斷尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”，所納入研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)幾乎各不相同，并且不同研究間檢查腦脊液的指征也不一致，不排除存在一定的選擇偏倚；只有Marra等[7]、張素芳[13]和Weng等[15]的研究同時進(jìn)行了多因素分析，其余研究采用單因素分析，未控制混雜因素，對Meta分析結(jié)果的解釋具有一定的局限性。

綜上所述，定量Meta分析顯示血RPR滴度≥1∶32與NS之間的確存在一定相關(guān)性，而且不受梅毒病期、是否感染HIV以及是否具有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等影響，是NS發(fā)生的危險因素，但不宜僅依據(jù)此作為梅毒患者進(jìn)行腰椎穿刺的指征。