血清硫化氫水平與小兒熱性驚厥轉(zhuǎn)為癲癇的相關(guān)性分析

李秀清，王莉，武冬玲

熱性驚厥是兒童常見驚厥之一，多發(fā)生于6個月至3歲，一般6歲后緩解，發(fā)病時主要表現(xiàn)為肌群強直性、陣攣性抽搐，伴意識障礙，持續(xù)時間較短。本病一般發(fā)生在上呼吸道感染或其他感染性疾病初期，而驚厥反復、持續(xù)的發(fā)作又可引起癲癇，因此對于熱性驚厥轉(zhuǎn)為癲癇的早期識別可幫助及時預防，對改善預后具有重要意義[1-2]。雖然癲癇發(fā)病機制尚不清楚，但近些年血清硫化氫(H2S)在癲癇發(fā)病過程的報道相繼出現(xiàn)。為進一步探究其水平變化對熱性驚厥及轉(zhuǎn)為癲癇的影響意義，本研究對此展開深入探討，旨在為小兒熱性驚厥轉(zhuǎn)為癲癇進行早期識別和預防提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 選取朝陽市中心醫(yī)院于2019年5月至2020年8月收治的小兒熱性驚厥患兒進行前瞻性研究。納入標準：(1)小兒熱性驚厥患兒均符合《小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病》[3]中小兒熱性驚厥診斷標準，經(jīng)常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)和體格檢查確診為熱性驚厥患兒。癲癇患兒還符合國際抗癲癇聯(lián)盟2017癲癇發(fā)作類型分類中小兒癲癇診斷標準[4]。(2)排除其他神經(jīng)系統(tǒng)感染導致的熱性驚厥；(3)首次發(fā)作，無既往發(fā)作史；(4)病歷資料完整者；(5)患兒及家屬知情且簽署知情同意書。排除標準：(1)合并CNS感染疾病；(2)合并心、肝、腎、腦等嚴重疾病或功能不全者；(3)合并全身代謝性疾病者；(4)拒絕或不配合研究者。共納入108例小兒熱性驚厥患兒，根據(jù)隨訪1年內(nèi)小兒熱性驚厥患兒是否轉(zhuǎn)為癲癇進行分組。將27例小兒熱性驚厥轉(zhuǎn)為癲癇患兒納入癲癇組，其中男17例，女10例；年齡3個月至5歲，平均(26.34±5.27)個月。其余81例小兒熱性驚厥患兒納入熱性驚厥組，其中男38例，女44例；年齡3個月～5歲，平均(25.74±5.32)個月。選取同期體檢健康的86名健康兒童納入健康對照組，其中男49人，女37人；年齡3個月至5歲，平均(27.13±5.83)個月。三組性別(χ2=3.086，P=0.214)、年齡(t=1.315，P=0.271)等差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究已獲我院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 血清H2S水平檢測 分別檢測各組血清H2S水平?？崭共扇∪虢M對象靜脈血約3 ml，自然凝固10 min，放置于含有醋酸鋅(10 g/L)的試管中震蕩搖勻，然后加入0.5 ml苯二胺鹽酸鹽(20 mmol/L)，包含7.2 mol/L 鹽酸和0.4 ml三氯化鐵溶液(30 mmol/L)包含1.2 mol/L 鹽酸，常溫孵育20 min，顯色后加入三氯醋酸(100 g/L)進行沉淀，然后以去離子水定容為2.5 ml，以3 000 r/min，離心10 min，取上清液，使用SpectraMax M5型號酶標儀，設定吸光度(A值)為670 nm，檢測各組血清H2S水平，試劑盒購自美國Sigma有限公司，操作嚴格按試劑盒說明書進行。

1.2.2 臨床資料采集 采集各組性別、年齡、初發(fā)驚厥時體溫、驚厥發(fā)作持續(xù)時間、是否合并神經(jīng)發(fā)育異常、是否合并圍生期異常、是否合并顱腦影像異常、是否合并首次發(fā)熱驚厥1周后EEG異常等臨床資料并進行分析比較。

2 結(jié) 果

2.1 各組血清H2S水平的比較 癲癇組患兒血清H2S水平[(29.24±3.18)μmol/L]顯著低于熱性驚厥組[(31.12±4.35)μmol/L]和健康對照組[(45.32±6.27)μmol/L](均P<0.05)。

2.2 小兒熱性驚厥患兒血清H2S水平與臨床資料的關(guān)系 見表1。血清H2S水平變化與驚厥發(fā)作持續(xù)時間密切相關(guān)，驚厥發(fā)生前高熱持續(xù)時間≥1 h患兒血清H2S水平顯著低于驚厥發(fā)生前高熱持續(xù)時間<1 h患兒，驚厥發(fā)作持續(xù)時間>15 min患兒血清H2S水平顯著低于驚厥發(fā)作持續(xù)時間≤15 min患兒(均P<0.05)。

2.3 小兒熱性驚厥轉(zhuǎn)為癲癇的單因素分析 見表2。隨訪1年內(nèi)108例小兒熱性驚厥患兒中有27例小兒熱性驚厥轉(zhuǎn)為癲癇，轉(zhuǎn)化率為25.00%(27/108)。癲癇組與熱性驚厥組間年齡、初發(fā)驚厥時體溫、驚厥發(fā)生前高熱持續(xù)時間、驚厥發(fā)作持續(xù)時間、合并圍生期異常、合并顱腦影像異常、首次發(fā)熱驚厥1周后EEG異常及血清H2S水平的差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

2.4 小兒熱性驚厥轉(zhuǎn)為癲癇的多因素分析 見表3。根據(jù)小兒熱性驚厥是否轉(zhuǎn)為癲癇作為因變量，將單因素中有意義指標納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清H2S水平不是小兒熱性驚厥轉(zhuǎn)為癲癇的獨立影響因素(P<0.05)。

2.5 血清H2S水平與小兒熱性驚厥轉(zhuǎn)為癲癇的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清H2S水平與小兒熱性驚厥轉(zhuǎn)為癲癇呈負相關(guān)(r=-0.637，P=0.012)。

表1 小兒熱性驚厥患兒血清H2S水平與臨床資料的關(guān)系臨床資料例數(shù)血清H2S(μmol/L)t/χ2值P值年齡≥1歲7329.67±4.250.8390.403<1歲3530.34±4.56性別男6229.37±3.521.4380.153女4630.28±3.47初發(fā)驚厥時體溫>38 ℃5928.26±3.151.5260.130≤38 ℃4929.14±3.22驚厥發(fā)生前高熱持續(xù)時間<1 h7530.62±4.343.5230.001≥1 h3327.45±4.23驚厥發(fā)作持續(xù)時間>15 min4127.45±3.434.0760.000≤15 min6730.26±4.15合并神經(jīng)發(fā)育異常是1231.23±3.251.8330.069否9632.51±4.38合并圍生期異常是2332.46±4.350.9840.327否8535.23±4.29合并顱腦影像異常是1927.62±3.161.5130.133否8928.48±3.12首次發(fā)熱驚厥1周后EEG異常是2626.37±3.151.4770.142否8227.21±3.13

表2 小兒熱性驚厥轉(zhuǎn)為癲癇的單因素分析因素例數(shù)癲癇組熱性驚厥組t/χ2值P值年齡≥1歲7323505.0870.024<1歲35431性別男性6217450.4540.500女性461036初發(fā)驚厥時體溫>38 ℃5910395.4920.019≤38 ℃49742驚厥發(fā)生前高熱持續(xù)時間<1 h7022484.3850.036≥1 h38533驚厥發(fā)作持續(xù)時間>15 min41182312.5940.000≤15 min67958合并神經(jīng)發(fā)育異常是122100.5000.480否962571合并圍生期異常是2311128.1210.004否851669合并顱腦影像異常是198119.7510.001否891970首次發(fā)熱驚厥1周后EEG異常是2612148.1730.004否821567血清H2S(μmol/L)26.37±3.2530.43±4.164.6180.000

表3 小兒熱性驚厥轉(zhuǎn)為癲癇的多因素Logistic回歸分析因素βSEWold χ2P值OR值95%CI驚厥發(fā)生前高熱持續(xù)時間≥1 h1.1470.5244.7910.0293.1491.127～8.794驚厥發(fā)作持續(xù)時間>15 min2.4851.2134.1970.04012.0011.114～129.345首次發(fā)熱驚厥1周后EEG異常2.2461.0154.8970.0279.4501.293～69.089血清H2S水平≤29.24 μmol/L-1.0470.5234.0080.0450.3510.126～0.978

3 討 論

小兒熱性驚厥是神經(jīng)系統(tǒng)常見的一種疾病，在驚厥性疾病中發(fā)病率約為5%左右，與智能低下、免疫功能降低、缺鐵性貧血有關(guān)，反復發(fā)作可導致不同程度腦損傷，遠期可導致癲癇發(fā)作[5]。血清H2S是一種氣體信號分子，在CNS具有重要調(diào)節(jié)作用，正常濃度的H2S可保護神經(jīng)元，促進腦神經(jīng)功能[6-7]。因此，可根據(jù)患兒血清H2S水平評估腦損傷情況，進而為熱性驚厥患兒轉(zhuǎn)為癲癇提供防治手段，改善預后。相關(guān)研究[8-9]表明，熱性驚厥患兒發(fā)生驚厥時，腦損傷細胞凋亡，神經(jīng)元功能受損，血清H2S水平水平降低，其腦損傷程度和范圍與癲癇發(fā)作密切相關(guān)。所以，了解熱性驚厥患兒血清H2S水平，有助于評估患兒腦區(qū)神經(jīng)損傷程度，進而為評估病情，預防癲癇發(fā)作提供可靠參考。

對各組研究對象進行血清H2S指標檢測，結(jié)果顯示癲癇組患兒血清H2S水平顯著低于熱性驚厥組和健康對照組。這可能是因為H2S具有保護神經(jīng)元的作用，當驚厥發(fā)生造成腦部暫時性缺氧缺血導致腦損傷時，神經(jīng)細胞相繼凋亡，進而導致反映腦損傷情況的H2S生成減少，因此熱性驚厥患兒血清H2S水平較低，這與驚厥可造成腦損傷的相關(guān)報道[10-11]一致。并且，通過對熱性驚厥患兒血清H2S水平進行分析發(fā)現(xiàn)，當血清H2S水平低于30 μmol/L時，熱性驚厥患兒遠期癲癇發(fā)作的幾率更大，提示血清H2S水平可作為熱性驚厥患兒轉(zhuǎn)為癲癇的重要指標，可為評估預后提供參考[12-13]。出現(xiàn)這一結(jié)果的原因可能與H2S的分子作用相關(guān)，通常情況下正常濃度H2S可調(diào)節(jié)GABA受體保持大腦神經(jīng)元平衡狀態(tài)，來調(diào)節(jié)機體腦區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)作用，但因腦損傷導致其水平表達降低，使神經(jīng)元興奮性被抑制，調(diào)節(jié)功能受損而對機體造成損傷，因此H2S水平變化對于腦損傷評估具有重要意義[14-15]。而本研究結(jié)果顯示，驚厥發(fā)生前高熱持續(xù)時間較長、驚厥持續(xù)時間較長患兒血清H2S水平更低，說明熱性驚厥患兒轉(zhuǎn)為癲癇與驚厥發(fā)作前高熱時間以及驚厥持續(xù)時間相關(guān)，是影響癲癇發(fā)生的重要因素。驚厥發(fā)生時高熱時間和驚厥時間過長會加劇腦區(qū)缺氧、缺血狀態(tài)，從而導致腦損傷程度，進而增加癲癇發(fā)生風險。多因素回歸分析結(jié)果表明，血清H2S水平不是小兒熱性驚厥轉(zhuǎn)為癲癇的獨立影響因素。癲癇的發(fā)生與腦損傷有關(guān)，但造成腦損傷的因素較多，血清H2S水平對腦損傷評估具有一定評估意義，但無法作為癲癇發(fā)生的獨立因素。但是由于研究樣本有限，且對于血清H2S水平的相關(guān)影響因素尚未進行詳細分析，因此結(jié)果具有一定局限性，還需進一步提高其識別小兒熱性驚厥及轉(zhuǎn)為癲癇的特異性[16-17]。

另外，采用Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清H2S水平表達與小兒熱性驚厥及轉(zhuǎn)為癲癇呈負相關(guān)(r=-0.637，P=0.012)，說明血清H2S水平越低，小兒熱性驚厥及轉(zhuǎn)為癲癇的可能性越大。究其原因，驚厥的持續(xù)發(fā)作導致呼吸循環(huán)系統(tǒng)異常，增加了腦代謝，使得腦細胞受損，造成腦損傷[18-19]。腦損傷初期腦區(qū)自由基產(chǎn)生，清除自由基的抗氧化毒性作用早期被消耗，促使血清H2S水平降低，從而削弱保護神經(jīng)元的作用[20-21]。并且隨著腦損傷程度的加重，血清H2S水平降低，神經(jīng)元的保護功能下降，從而導致癲癇的發(fā)生，這與相關(guān)研究[22]中癲癇是由大腦功能障礙物導致的一種慢性疾病的報道一致。也有研究[23-24]表示，驚厥發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間對腦損傷同樣具有重要意義，是影響驚厥轉(zhuǎn)為癲癇的重要原因。雖然對于小兒熱性驚厥轉(zhuǎn)為癲癇的具體機制仍不清楚，但是可根據(jù)對于血清H2S水平與小兒熱性驚厥及轉(zhuǎn)為癲癇的關(guān)系，對熱性驚厥患兒進行指導血清H2S調(diào)節(jié)治療，改善預后，提高患兒生活質(zhì)量，為臨床小兒熱性驚厥治療和防治提供新的方向。

綜上所述，血清H2S水平與小兒熱性驚厥及轉(zhuǎn)為癲癇成負相關(guān)，其水平越低，患兒癲癇的發(fā)生率越高。血清H2S水平可作為熱性驚厥及轉(zhuǎn)為癲癇的重要標志物之一，對指導神經(jīng)調(diào)節(jié)治療，評估預后具有重要參考價值。