成人流行性乙型腦炎臨床特征的回顧性分析

但美伶，張英杰，劉璇，冷慧層，馬丹丹，尹榕

流行性乙型腦炎(JE)，又名日本腦炎，發(fā)生在亞洲大部分地區(qū)和西太平洋部分地區(qū)，大約20%～30%的患者死亡，30%～50%的幸存者遺留神經(jīng)、認(rèn)知或行為障礙等后遺癥，以往JE主要影響兒童，成人JE報道較少[1-2]。近年來有研究[3]表明，隨著國家免疫計劃的實施及人口流動性的增加使發(fā)病群體出現(xiàn)了變化。在韓國，2010年至2015年間的JE病例有89.9%是40歲以上的患者[4]。從1990年起，臺灣受JE影響的人群逐漸從兒童轉(zhuǎn)移到成人，占JE病例的94.8%[1]。我國甘、寧地區(qū)在2017年至2018年出現(xiàn)了成人JE爆發(fā)。本研究通過分析37例成人JE患者的臨床資料，期望進(jìn)一步了解成人JE的臨床特征。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究數(shù)據(jù)來源于中國臨床試驗注冊研究(ChiCTR2000030499)和中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院電子化病歷系統(tǒng)，收集了從2017年7月到2019年12月在本院確診并住院的普通型以上JE患者37例，診斷均符合世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)[5]，患者血液、CSF標(biāo)本均經(jīng)甘肅省疾控中心采用ELISA捕獲法檢測到JE病毒IgM抗體陽性。本研究獲得中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會批準(zhǔn)進(jìn)行(倫理審批號2017XYLL050)。JE分型依據(jù)《流行性乙型腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：WS214-2008》[6]。根據(jù)JE分型及是否發(fā)生呼吸衰竭，將37例JE患者分為JE1組(普通型/重型，n=21)和JE2組(極重型,n=16)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過提取數(shù)據(jù)庫信息，獲得患者人口學(xué)基線數(shù)據(jù)、生命體征、臨床癥狀、陽性體征、是否行氣管插管或氣管切開、并發(fā)癥及合并癥、血液及CSF實驗室檢查結(jié)果、頭顱影像學(xué)資料、EEG結(jié)果、GCS評分、出院時MMSE評分及預(yù)后等資料。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 見表1。37例JE患者中，男性占64.9%，平均年齡為(50.9±17.2)歲，其中60歲以上的患者占48.6%。與JE1組比較，JE2組住院時間更長(P<0.01)，GCS評分顯著降低(P<0.01)。

2.2 臨床特征 見表2。與JE1組比較，JE2組肢體癱瘓、腱反射減弱、肌張力減低、肺部感染的發(fā)生率顯著增高(均P<0.05)。其他臨床特征兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 實驗室檢查 見表3。與JE1組比較，JE2組血白細(xì)胞計數(shù)、血中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白水平、血尿素水平、血二氧化碳分壓(PCO2)、顱內(nèi)壓、CSF葡萄糖水平顯著升高(均P<0.05)。而血淋巴細(xì)胞百分比、血氯化物、血氧分壓 (PO2)、氧合指數(shù)、CSF氯化物水平顯著下降(均P<0.05)。在37例患者中，確診了Guillain-Barré綜合征(GBS)的有1例(2.7%)，而發(fā)生CSF蛋白-細(xì)胞分離的有8例(21.6%)。

表1 JE患者一般資料對比[x±s,例(%),M(Q25,Q75)]一般資料所有患者(n=37)JE1組(n=21)JE2組(n=16)檢驗值P值性別(男)24(64.9)13(61.9)11(68.8)-0.468年齡(歲)50.9±17.248.2±19.054.5±13.6-1.0950.281年齡分組 ≥60歲18(48.6)9(42.9)9(56.2)-- 50～59歲5(13.5)3(14.3)2(12.5)-- 40～49歲4(10.8)2(9.5)2(12.5)-- 30～39歲4(10.8)2(9.5)2(12.5)-- 20～29歲2(5.4)1(4.8)1(6.2)-- 18～19歲4(10.8)4(19.0)0 --疫區(qū)30(81.1)18(85.7)12(75.0)-0.342GCS評分(分)8(6,13)12(11,14)6(4.75,8)-4.007<0.010住院天數(shù)(d)35.0(4,156)23.9(8,60)49.6(4,156)-2.8080.008

2.4 頭顱影像及EEG特征 在37例患者中，35例(94.6%)完善頭顱MRI，15例(40.5%)完善頭顱MRI增強(qiáng)。JE病變在MRI上主要表現(xiàn)為長T1、長T2、Flair高信號，ADC及DWI呈高或低或等信號。病變累及丘腦13例(35.1%)、基底節(jié)區(qū)13例(35.1%)、海馬6例(16.2%)、中腦5例(13.5%)、腦葉3例(8.1%)、腦膜3例(8.1%)、側(cè)腦室周圍2例(5.4%)、胼胝體2例(5.4%)、橋腦1例(2.7%)。頭顱MRI增強(qiáng)示中腦膜強(qiáng)化3例，腦實質(zhì)病變均未見明顯強(qiáng)化(圖1)。22例(59.5%)完善長程EEG檢查，18例異常，主要以θ、δ等慢波發(fā)放為主(14例，77.8%)(圖2)，癲癇波2例(5.4%)。JE2組EEG異常者比例(13例，81.3%)明顯高于JE1組( 5例，23.8%)(P<0.05)。

表2 JE腦炎患者的臨床特征[x±s,例(%)]臨床特征所有患者(n=37)JE1組(n=21)JE2組(n=16)檢驗值P值臨床癥狀 發(fā)熱37(100.0)21(100.0)16(100.0)-- 體溫(℃)39.5±0.839.7±0.839.4±0.80.9490.349 頭痛26(70.3)16(76.2)10(62.5)-0.294 乏力20(54.1)11(52.4)9(56.3)-0.540 惡心/嘔吐16(43.2)7(33.3)9(56.3)-0.145 頭暈15(40.5)9(42.9)6(37.5)-0.505 意識障礙29(78.4)15(71.4)14(87.5)-0.222 肢體抽搐9(24.3)5(23.8)4(25.0)-0.615 精神癥狀23(62.2)12(57.1)11(68.8)-0.354重要體征 肢體癱瘓19(51.4)6(28.6)13(81.3)-0.020 腱反射減弱14(37.8)5(23.8)9(56.2)-0.047 腦膜刺激征陽性31(83.8)17(81.0)14(87.5)-0.472 病理征陽性18(48.6)10(47.6)8(50.0)-0.574 肌張力增高9(24.3)7(33.3)2(12.5)-0.141 肌張力減低7(18.9)1(4.7)6(37.5)-0.017合并癥或并發(fā)癥 肺部感染25(67.6)10(47.6)15(93.8)-0.003 高血壓8(21.6)4(19.0)4(25.0)-0.483 糖尿病3(17.6)2(9.5)1(6.3)-0.604 心臟病5(13.5)4(19.0)1(6.3)-0.266

表3 JE腦炎患者血液及CSF檢查結(jié)果[x±s,例(%)]相關(guān)指標(biāo) 所有患者(n=37)JE1組(n=21)JE2組(n=16)檢驗值P值血液化驗 白細(xì)胞計數(shù)(109/L)12.7±4.411.1±4.414.8±3.5-2.7040.010 紅細(xì)胞計數(shù)(1012/L)4.4±0.64.3±0.74.5±0.4-0.7680.450 血小板(109/L)153.6±75.5171.4±92.0130.3±33.21.6590.110 Hb(g/L)136.7±19.3135.8±22.1137.9±14.8-0.3310.740 中性粒細(xì)胞百分比(%)81.3±7.078.6±7.384.8±4.6-2.8930.007 淋巴細(xì)胞百分比(%)11.3±5.814.0±6.07.8+2.73.380 0.002 單核細(xì)胞百分比(%)7.1±2.46.9±2.07.3±2.8-0.4120.680 AST(IU/L)42.0±56.028.2±17.860.0±79.2-1.7310.090 ALT(IU/L)38.8±35.834.0±25.444.9±45.2-0.9030.370 GGT(IU/L)38.7±46.334.1±20.944.8±65.7-0.6790.500 血鉀(mmol/L)3.7±0.53.7±0.43.5±0.51.3260.190 血鈉(mmol/L)135.9±4.2137.0±3.8134.4±4.11.9550.060 血氯(mmol/L)100.9±4.4102.7±3.298.6±4.63.0780.004 血糖(mmol/L)7.3±2.56.7±1.38.0±3.2-1.7160.100 尿素(mmol/L)6.5±2.45.7±2.37.5±2.2-2.2880.030 肌酐(μmol/L)74.2±27.967.6±14.483.0±37.3-1.6860.100 降鈣素原(ng/ml)1.5±3.20.8±1.72.3±4.2-1.3590.183 C反應(yīng)蛋白(mg/L)61.2±34.349.3±28.776.4±34.9-2.4140.022血氣分析 血氣pH7.4±0.17.5±0.17.4±0.11.4450.160 血氣PO2(mmHg)66.9±19.176.8±21.857.6±8.83.1510.004 血氣PCO2(mmHg)34.5±9.829.5±5.939.2±10.5-3.0520.005 氧合指數(shù)(mmHg)233.2±99.4315.1±74.4156.4±42.17.128<0.001CSF檢查 CSF壓力(mmH2O)188.7±74.3155.0±57.3236.0±69.5-3.719<0.001 白細(xì)胞計數(shù)(106/L)153.2±251.1202.5±304.188.6±130.51.3650.180 蛋白(mg/L)905.2±513.1898.6±353.0913.8±667.1-0.0870.930 糖(mmol/L)3.7±1.33.2±0.64.2±1.7-2.4160.020 氯化物(mmol/L)121.7±5.7122.8±4.8118.7±5.92.2640.030 蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象8(21.6)3(14.3)5(31.3)-0.201 注:1 mmHg=0.133 kPa; 1 mmH2O=0.0098 kPa

圖1 JE患者發(fā)病第30 d頭顱MRI檢查結(jié)果。雙側(cè)丘腦對稱性長T1、長T2，F(xiàn)lair、ADC高信號，DWI等信號,增強(qiáng)掃描病灶無強(qiáng)化

圖2 JE患者的異常EEG。以θ活動為主

2.5 治療 JE患者治療情況見表4，JE2組抗生素使用率顯著高于JE1組(P<0.05)。

表4 JE患者藥物使用情況[例(%)]藥物種類例所有患者(n=37)JE1組(n=21)JE2組(n=16)P值抗病毒36(97.3)21(100.0)15(93.8)0.432抗生素30(81.1)14(66.7)16(100.0)0.011小劑量激素10(27.0)5(23.8)5(31.3)0.445降顱壓 20(54.1)10(47.6)10(62.5)0.286鎮(zhèn)靜8(21.6)2(9.5)6(37.5)0.050抗精神癥狀10(27.0)3(14.3)7(43.8)0.052靜脈注射用人免疫球蛋白4(10.8)2(9.5)2(12.5)0.587抗真菌8(21.6)5(23.8)3(18.8)0.517有創(chuàng)通氣治療16(43.2)0 16(100.0)-

2.6 預(yù)后 見表5。37例患者中死亡5例(13.5%)，均來自JE2組?；颊叱鲈簳rJE2組MMSE平均分?jǐn)?shù)顯著低于JE1組(P<0.01)。

表5 JE患者的預(yù)后情況[x±s,例(%),M(Q25,Q75)]預(yù)后所有患者(n=37)JE1組(n=21)JE2組(n=16)檢驗值P值MMSE評分15.3(5,28)18.8(6,28)8.6(5,17)4.337<0.01 >24分7(21.8)7(33.3)0 -- ≤24分25(78.1)14(66.7)11(68.8)--死亡5(13.5)0 5(31.3)- 0.01

3 討 論

過去的研究[7]發(fā)現(xiàn)，兒童更容易感染JE病毒。而自2005年以來，由于15歲以下兒童成功接種疫苗，使得成人病例相對增加。吳丹等[8]研究發(fā)現(xiàn)，≥40歲JE患者構(gòu)成從2014年的14.45%升至2018年的64.04%，并認(rèn)為近年來甘肅、陜西、寧夏等地成人JE高發(fā)與全球氣候變暖，尤其是北方地區(qū)環(huán)境溫度上升、降水增多導(dǎo)致北方地區(qū)蚊蟲密度和活動頻率增加有關(guān)。

本研究中的所有患者均有發(fā)熱，部分患者伴有頭痛、惡心、嘔吐等高顱壓表現(xiàn)，意識障礙及精神癥狀占了相當(dāng)大的比例。JE患者總體白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞百分比升高，考慮為機(jī)體在受到病原菌感染后出現(xiàn)急性應(yīng)激，這時交感神經(jīng)興奮，血漿兒茶酚胺類物質(zhì)及粒細(xì)胞集落刺激因子增加，糖皮質(zhì)激素濃度升高，使骨髓釋放到血循環(huán)的粒細(xì)胞增多，減少白細(xì)胞黏附于邊緣池而進(jìn)入血循環(huán)，致使外周血粒細(xì)胞總數(shù)增加[9]。在本研究中，合并肺部感染的有25例(67.6%)，這也是白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞百分比升高的原因。尤其是JE2患者意識障礙重，留置胃管導(dǎo)致誤吸或氣管插管后發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎比例高，合并細(xì)菌性感染重，因此出現(xiàn)電解質(zhì)、代謝物質(zhì)、血氣分析等一系列指標(biāo)變化，故JE2組患者病情更重，住院時間更長，死亡率更高，預(yù)后更差。

一項動物實驗[10]表明，被JE病毒感染的大鼠在急性期表現(xiàn)出乙酰膽堿酶活性降低。乙酰膽堿在突觸前大量蓄積，引起膽堿能功能障礙和神經(jīng)元興奮性毒性，進(jìn)而神經(jīng)元細(xì)胞死亡，導(dǎo)致認(rèn)知障礙發(fā)生，但隨著時間的推移，認(rèn)知功能障礙會有一定的改善。在王天紅等[11]的成人JE研究中發(fā)現(xiàn)，出院時認(rèn)知與記憶力下降的患者占44.1%；在Su等[12]的成人JE研究中，記憶力與理解障礙占57.1%；Yin等[13]對55例成人及兒童JE患者隨訪1～2年后發(fā)現(xiàn)，成人認(rèn)知障礙患病率(9/23,39.1%)高于幼兒(3/31,9.7%)。在本研究中，存活的患者中有25例(78.1%)存在認(rèn)知功能障礙。上述研究表明，成人JE患者遺留認(rèn)知功能障礙更為突出。其機(jī)制可能與膽堿能系統(tǒng)失調(diào)、炎癥介質(zhì)浸潤及抗N-甲基-天門冬氨酸受體激活有關(guān)[14]。海馬、額葉皮質(zhì)、丘腦、小腦和中腦與注意力和記憶功能有關(guān)，他們受到膽堿能神經(jīng)元的廣泛支配，而JE病毒可累及上述大腦區(qū)域[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，JE2組肌張力減低、腱反射減弱等下運動元神經(jīng)損傷體征的發(fā)生率高于JE1組。在2020年Wang等[15]的研究中，確診的161例JE患者中合并GBS有47例(29.2%)。而本研究中確診合并GBS僅為1例(2.7%)。本研究病例中有8例(21.6%)存在CSF蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，合并肌無力、腱反射減弱的患者有3例(8.1%)，均來自JE2組。由于這部分患者病情重，大多需要住重癥監(jiān)護(hù)室，無法外出進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查，因此存在周圍神經(jīng)病變漏診的可能。

綜上所述，成人JE患者認(rèn)知障礙問題比較突出，發(fā)病后合并呼吸衰竭的JE患者臨床癥候更重，合并感染更多，住院時間更長，預(yù)后更差。成人JE的臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)、預(yù)后與兒童JE存在差異，通過對成人JE的臨床特征的分析，可以早期識別、早期診斷、早期治療，改善成人JE患者的預(yù)后。本研究存在一些局限性：本研究為單中心回顧性研究，樣本量偏小，可能存在偏倚；研究納入的患者均是從基層轉(zhuǎn)診而來，缺少輕癥病例；研究對象均為成年人，缺少同一地區(qū)兒童患者進(jìn)行對照。對成人JE臨床特征的進(jìn)一步探索有待今后開展多中心、大樣本量的病例對照研究。