六君子湯加減治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病肺脾兩虛證的Meta分析

李國(guó)峰，李祎

（天津市北辰醫(yī)院呼吸內(nèi)科，天津 300400）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以氣道和肺實(shí)質(zhì)慢性炎癥引起的進(jìn)行性氣流受限為特征的疾病[1]，它已成為21世紀(jì)的一個(gè)主要公共衛(wèi)生問(wèn)題。由于疾病頻繁惡化和住院的風(fēng)險(xiǎn)增加，給患者和國(guó)家?guī)?lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。按照世界衛(wèi)生組織和慢性阻塞性肺疾病全球倡議組織（GOLD）的建議，藥物療法和非藥物療法經(jīng)常被用來(lái)治療COPD[4]。然而，這些療法是否能抑制這種疾病的進(jìn)展仍不清楚。因此，預(yù)防COPD發(fā)展的治療方案是至關(guān)重要的。COPD屬于中醫(yī)“肺脹”的范疇[5]，肺主氣，主管全身之氣與生成宗氣。肺氣虛可影響宗氣生成，宗氣減退是全身氣虛的根本，可導(dǎo)致一身諸氣均虛，故肺氣虛日久，子病及母，可直接致脾氣虛。脾氣虛弱，谷氣生成減少，影響宗氣生成而致肺氣虛，故肺虛、脾虛可相互影響，最終可致肺脾兩虛證。在中國(guó)，許多傳統(tǒng)的中藥經(jīng)常用于治療COPD。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)[6-8]表明，中醫(yī)藥對(duì)COPD患者具有改善癥狀、改善生命質(zhì)量、改善肺功能的作用。中國(guó)的經(jīng)典方劑六君子湯能治療肺脾兩虛證，特別是在穩(wěn)定期肺脾兩虛型COPD具有很好的優(yōu)勢(shì)[9-11]。然而，這些試驗(yàn)的樣本、用藥頻次、療程不一，不利于當(dāng)前的實(shí)踐和指導(dǎo)制定新的治療方案。因此，本研究就六君子湯加減治療穩(wěn)定期COPD肺脾兩虛證的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)有效性及安全性，為臨床提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集六君子湯加減治療穩(wěn)定期COPD肺脾兩虛證的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，時(shí)間限定為建庫(kù)至2019年3月。中文檢索詞為COPD、慢阻肺、慢性阻塞性肺疾病、六君子湯。英文檢索詞為COPD、Chronic Obstructive Pulmonary Disease、COAD、Chronic Obstructive Airway Disease、Chronic Obstruc－tive Lung Disease、Airflow Obstruction，Chronic、Airflow Obstructions，Chronic、Chronic Airflow Obstructions、Chronic Airflow Obstruction、liujunzi tang。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。2）研究對(duì)象：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[12]的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，COPD肺脾兩虛證符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[13]及《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》[14]。3）干預(yù)措施：對(duì)照組采用常規(guī)西醫(yī)治療方案，包括吸氧、茶堿制劑、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、祛痰劑和抗生素等；試驗(yàn)組采用六君子湯加減+常規(guī)西醫(yī)治療方案。4）結(jié)局指標(biāo)：①總有效率，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[13]標(biāo)準(zhǔn)；②肺功能，包括用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣容積（FEV1）、第一秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例（FEV1/FVC）；③動(dòng)脈血?dú)夥治?，包括血氧飽和度（SaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）；④中醫(yī)癥狀積分，包括咳嗽、咳痰、氣短、食少、腹脹；⑤運(yùn)動(dòng)耐力，采用6 min步行距離（6mWD）；⑥體重指數(shù)（BMI）；⑦呼吸困難量表（MMRC）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）綜述。2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。4）數(shù)據(jù)無(wú)法提取。5）干預(yù)合并措施其他療法。

1.4 資料提取 文章數(shù)據(jù)由兩名評(píng)作者獨(dú)立使用EpiData 3.1進(jìn)行錄入。錄入數(shù)據(jù)包括第一作者或信息提供者、出版日期、研究設(shè)計(jì)、樣本量、干預(yù)方法、年齡、結(jié)局指標(biāo)和療程。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的風(fēng)險(xiǎn)偏倚工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。主要條目有：1）隨機(jī)化方案。2）分組隱匿。3）盲法。4）不完全數(shù)據(jù)報(bào)告。5）選擇性結(jié)局報(bào)告。6）其他偏倚來(lái)源。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析。連續(xù)變量和二分類變量分別采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）和比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1和I2<50%時(shí)，研究之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.1，I2>50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如果研究之間存在顯著的臨床異質(zhì)性，不進(jìn)行合并，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 從相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得文獻(xiàn)261篇，Endnote去除重復(fù)文獻(xiàn)90篇，然后閱讀題目和摘要排除不相符文獻(xiàn)篇，分別綜述2篇、重復(fù)發(fā)表1篇、與主題不符合136篇、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)12篇；最后通過(guò)全文閱讀，排除干預(yù)措施不符合2篇、研究對(duì)象不符合6篇、數(shù)據(jù)無(wú)法提取2篇，最終納入文獻(xiàn)10篇[9-11，15-21]。文獻(xiàn)篩選流程圖詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Literature screening and outcome

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入10篇文獻(xiàn)[9-11，15-21]，共870例，其中試驗(yàn)組435例，對(duì)照組435例。樣本量為60～112例。療程為1周～3個(gè)月。對(duì)照組干預(yù)措施為常規(guī)西醫(yī)治療，試驗(yàn)組為六君子湯加減+常規(guī)西醫(yī)治療。見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果。3項(xiàng)研究[9-10，16]采用了正確的隨機(jī)方法，7 項(xiàng)研究[11，15，17-21]提及隨機(jī)，但未明確何種隨機(jī)方法。所有研究未報(bào)告分配隱匿。1項(xiàng)研究[10]對(duì)研究者和研究對(duì)象實(shí)施了盲法，其余未報(bào)告盲法。所有研究數(shù)據(jù)完整，無(wú)其他偏倚來(lái)源。2項(xiàng)研究[17，19]數(shù)據(jù)完整性存在高風(fēng)險(xiǎn)偏倚。見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖Fig.2 Risk of bias summary

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 9篇文獻(xiàn)[9-11，15-18，20-21]對(duì)總有效率進(jìn)行了評(píng)價(jià)，無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.49），固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果提示與常規(guī)西藥相比，六君子湯加減可提高穩(wěn)定期COPD肺脾兩虛證的總有效率[OR=3.10，95%CI（2.13，4.51），P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖3。

圖3 總有效率森林圖Fig.3 Forest graph of Meta-analysis on the total effective rate

2.4.2 肺功能 3篇文獻(xiàn)[9-10，19]比較了治療前后FVC，6 篇文獻(xiàn)[9-10，16-18，19，21]比較了治療前后 FEV1，5 篇文獻(xiàn)[9-10，16，18-19]比較了治療前后 FEV1/FVC。結(jié)果提示六君子湯加減能改善穩(wěn)定期COPD肺脾兩虛證的部分肺功能指標(biāo)FEV1[SMD=0.73，95%CI（0.29，1.18），P=0.001]、FEV1/FVC[SMD=0.75，95%CI（0.41，1.09），P<0.000 1]；但FVC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.28，95%CI（-0.24，0.81），P=0.27]。見(jiàn)表2。

表2 各結(jié)局指標(biāo)Meta分析結(jié)果Tab.2 Results of Meta-analysis of each outcome index

2.4.3 動(dòng)脈血?dú)夥治?2篇文獻(xiàn)[9-10]比較了治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)。結(jié)果提示六君子湯加減能改善穩(wěn)定期COPD肺脾兩虛證的部分動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo) SaO2[SMD=0.94，95%CI（0.21，1.67），P=0.01]、PaCO2[SMD=-1.71，95%CI（-2.02，-1.40），P<0.000 01]；但PaO2，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=2.71，95%CI（-0.44，5.86），P=0.09]。見(jiàn)表2。

2.4.4 中醫(yī)癥狀積分 3篇文獻(xiàn)[10-11，15]比較了治療前后咳嗽證候積分，3篇文獻(xiàn)[10-11，15]比較了治療前后咳痰證候積分，2篇文獻(xiàn)[11，15]比較了治療前后氣短癥狀積分，2篇文獻(xiàn)[11，15]比較了治療前后食少癥狀積分，2篇文獻(xiàn)[11，15]比較了治療前后腹脹癥狀積分。結(jié)果提示六君子湯加減能改善穩(wěn)定期COPD肺脾兩虛證的中醫(yī)癥狀積分，包括咳嗽[SMD=-1.16，95%CI（-1.76，-0.55），P=0.000 2]、咳痰[SMD=-0.80，95%CI（-1.48，-0.13），P=0.02]、氣短[SMD=-0.43，95%CI（-0.71，-0.14），P=0.003]、食少[SMD=-1.00，95%CI（-1.30，-0.70），P<0.000 01]、腹脹[SMD=-1.09，95%CI（-1.39，-0.79），P<0.000 01]）。見(jiàn)表2。

2.4.5 運(yùn)動(dòng)耐力 2篇文獻(xiàn)[9，21]比較了治療前后運(yùn)動(dòng)耐力的情況。結(jié)果提示六君子湯加減能提高穩(wěn)定期COPD肺脾兩虛證的運(yùn)動(dòng)耐力[SMD=0.94，95%CI（0.10，1.77），P=0.03]。見(jiàn)表2。

2.4.6 BMI 3 篇文獻(xiàn)[11，15，20]比較了治療前后 BMI的情況。結(jié)果提示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.41，95%CI（-1.37，0.55），P=0.41]。見(jiàn)表2。

2.4.7 MMRC 3 篇文獻(xiàn)[11，15，20]比較了治療前后MMRC的情況。結(jié)果提示六君子湯加減能改善穩(wěn)定期COPD肺脾兩虛證的MMRC[SMD=-0.58，95%CI（-0.82，-0.34），P<0.000 01]。見(jiàn)表2。

2.4.8 不良反應(yīng) 10篇文獻(xiàn)[9-11，15-21]中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；1篇文獻(xiàn)[9]提及試驗(yàn)組1例腹脹，2例皮疹，1例氨基轉(zhuǎn)移酶升高；對(duì)照組1例胃部不適，2例頭暈，2例腹脹；對(duì)癥處理后沒(méi)有影響正常治療。

3 討論

本次Meta分析納入文獻(xiàn)為六君子湯加減+常規(guī)西醫(yī)治療對(duì)比常規(guī)西醫(yī)治療COPD穩(wěn)定期肺脾兩虛證隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。納入文獻(xiàn)患者的臨床證候均為肺脾兩虛證。本方以《醫(yī)學(xué)正傳》中的六君子湯為主，在《太平惠民和劑局方》中四君子湯的基礎(chǔ)上加半夏、陳皮組成。其主要成分為黨參、白術(shù)、茯苓、炙甘草、陳皮、半夏，具有益氣健脾、燥濕化痰的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)黨參能增強(qiáng)機(jī)體免疫力提高機(jī)體的抗應(yīng)激和抗缺氧作用[22]。白術(shù)通過(guò)刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，而起到抵抗疾病的作用[23]。茯苓能增強(qiáng)腫瘤壞死因子和自然殺傷細(xì)胞的活性，提高細(xì)胞免疫功能，且具有抑制慢性炎癥的作用[24]。甘草具有抗過(guò)敏之效，保護(hù)發(fā)炎的氣管黏膜等作用[25]。半夏中的總生物堿可以起到抵抗炎癥的作用[26]。陳皮有擴(kuò)張支氣管及止咳平喘的作用，同時(shí)能促進(jìn)消化酶的分泌，緩解胃腸內(nèi)積氣，調(diào)節(jié)胃腸功能，增強(qiáng)食欲[27]；此外，陳皮提取物具有增強(qiáng)機(jī)體免疫，抗疲勞和對(duì)抗老化的作用[28-29]。因此，從六君子湯的主要成分進(jìn)行的現(xiàn)代藥理學(xué)分析結(jié)果進(jìn)行推斷，納入的10篇文獻(xiàn)的結(jié)果可信度較好。

在較長(zhǎng)時(shí)間里，戒煙可以降低COPD病死率和FEV1下降率，是唯一影響COPD發(fā)展的方法。然而，對(duì)COPD的藥物治療在過(guò)去10年中有了很大的改進(jìn)。吸入性糖皮質(zhì)激素、吸入皮質(zhì)類固醇激素、長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑、短效β受體激動(dòng)劑、長(zhǎng)效抗膽堿能、毒蕈堿類拮抗劑的利用使這些患者的預(yù)后比以前有了顯著的改善。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療COPD的研究不斷涌現(xiàn)，為這一問(wèn)題提供了新的方案。本研究綜合了六君子湯加減治療COPD的最新證據(jù)。與傳統(tǒng)西藥治療相比，六君子湯加減+常規(guī)西醫(yī)可提高COPD的治療效果，改善預(yù)后。

COPD的患者可能會(huì)出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、胸悶的癥狀[30-33]。慢性咳嗽、痰等的產(chǎn)生和FEV1已被證明與COPD頻繁加重和住院的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)[34-35]。FEV1、FVC及FEV1/FVC是評(píng)價(jià)肺功能的重要指標(biāo)。FEV1下降說(shuō)明患者肺功能不佳；FEV1上升說(shuō)明COPD肺功能有所改善；但單純?cè)u(píng)價(jià)FEV1不能準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)患者肺部舒張后的反應(yīng)。因此，采用FEV1、FVC及FEV1/FVC更為準(zhǔn)確的進(jìn)行肺功能評(píng)價(jià)。本研究顯示與單純西醫(yī)治療相比，六君子湯加減+常規(guī)西醫(yī)治療改善COPD穩(wěn)定期肺脾兩虛證的肺功能指標(biāo)，這與Tao等[9]研究結(jié)果一致。另外，患者咳嗽、咳痰、氣短等中醫(yī)證候積分明顯得到了改善。此外，呼吸困難是患者COPD的癥狀之一，本次Meta分析評(píng)價(jià)了患者的呼吸困難指數(shù)，結(jié)果提示六君子湯加減+常規(guī)西醫(yī)治療能改善COPD的呼吸困難指數(shù)。六君子湯加減+常規(guī)西醫(yī)治療對(duì)肺功能的改善具有積極的意義和應(yīng)用前景。同時(shí)，對(duì)運(yùn)動(dòng)耐力也有較好的促進(jìn)作用。

Tao等[9]報(bào)告了不良反應(yīng)，試驗(yàn)組1例腹脹，2例皮疹，1例氨基轉(zhuǎn)移酶升高；對(duì)照組1例胃部不適，2例頭暈，2例腹脹，對(duì)癥處理后沒(méi)有影響正常治療；在這些試驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)生明顯的不良事件。然而，由于符合條件的試驗(yàn)提供證據(jù)有限，不能從本次研究中確定具體的安全性結(jié)論，為了正確評(píng)估六君子湯的安全性，需要進(jìn)行大規(guī)模的長(zhǎng)期隨訪臨床試驗(yàn)。

本研究存在一定局限性。首先，納入文獻(xiàn)方法學(xué)存在不同程度的偏倚，隨機(jī)、分配隱匿及盲法不完善。部分研究樣本量小，可能存在假陽(yáng)性。同時(shí)，每個(gè)研究療程不統(tǒng)一，隨訪時(shí)間短，不足以判斷藥物的遠(yuǎn)期療效及安全性。其次，英文期刊上發(fā)表的六君子湯治療COPD的相關(guān)文章較少，本研究?jī)H檢索到1篇，對(duì)在中國(guó)以外地區(qū)的評(píng)價(jià)有限，影響了六君子湯治療COPD的外部有效性。