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    中醫(yī)藥治療乳腺癌隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)分析*

    2021-11-02 13:45:14何朝凱劉春香王輝張俊華
    天津中醫(yī)藥 2021年10期
    關(guān)鍵詞:條目中醫(yī)藥乳腺癌

    何朝凱 ,劉春香 ,王輝 ,張俊華

    (1.天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心,天津 301617;2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院,北京 100730)

    目前,在醫(yī)療、護(hù)理、康復(fù)、營養(yǎng)以及精神衛(wèi)生等健康領(lǐng)域的臨床研究中普遍存在結(jié)局指標(biāo)選擇、測量和報告不一致、不實(shí)用性、不規(guī)范性等問題,甚至一些至關(guān)重要的結(jié)果可能被低估或完全忽視[1-6]。為了得到實(shí)用性、可靠性更高的研究結(jié)果,使之成為患者、醫(yī)療健康專業(yè)者和衛(wèi)生政策制定者等決策時的重要參考依據(jù),研究者在進(jìn)行臨床試驗(yàn)和系統(tǒng)評價時需要高度重視結(jié)局指標(biāo)報告的規(guī)范化[7]。

    核心指標(biāo)集(COS)是一組關(guān)于健康衛(wèi)生行業(yè)中特定領(lǐng)域的所有臨床試驗(yàn)被要求測量和報告的最少化、共識化的指標(biāo)集合[8]。COS研究通過候選條目產(chǎn)生、兩輪Delphi問卷調(diào)查、舉辦多方共識會議這3個階段與18條最基本的報告條目要求來產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)化的指標(biāo)集合,從而在臨床研究結(jié)局指標(biāo)的選擇和報告上達(dá)成共識[9],以提高同類研究指標(biāo)的一致性和實(shí)用性[10],避免同類研究結(jié)果因異質(zhì)性無法進(jìn)行合并與比較所造成的不必要的資源浪費(fèi)[11-12]。

    中醫(yī)藥臨床研究的結(jié)局指標(biāo)問題同樣較多,且有一定的特殊性,迫切需要探索形成符合自身特點(diǎn)的COS[13-14]。本研究采用COS研究的方法,通過對近5年中醫(yī)藥治療乳腺癌隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行收集,分析研究報告的結(jié)局指標(biāo)及存在的問題,為構(gòu)建中醫(yī)藥防治乳腺癌核心指標(biāo)集奠定基礎(chǔ)。

    1 資料與方法

    1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)研究類型:隨機(jī)對照試驗(yàn),語言限定為英文和中文。2)患者類型:明確符合乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者,不受乳腺癌病理類型、乳腺癌臨床分期、病程、年齡、種族和地域的限制。3)干預(yù)措施:觀察組單獨(dú)或聯(lián)合使用中醫(yī)藥相關(guān)療法,包括中藥方劑和中成藥,對照措施不進(jìn)行限制。4)結(jié)局指標(biāo):提取納入研究中報告的所有結(jié)局指標(biāo)。

    1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并其他疾病的研究。2)以針灸、推拿、中藥熏洗、穴位注射、穴位貼敷等為干預(yù)措施的研究。3)學(xué)位論文。4)綜述性文章。5)重復(fù)發(fā)表的研究。

    1.2 文獻(xiàn)檢索 采用自由詞和主題詞結(jié)合的方式 檢 索 Cochrane Library、Pubmed、Embase、Web of Science、SinoMed、萬方數(shù)據(jù)和中國知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫。檢索時間為2014年1月—2019年10月。中文檢索詞為“乳腺癌”“乳腺腫瘤”“臨床試驗(yàn)”“臨床研究”“臨床觀察”“臨床評價”“臨床調(diào)查”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”“中醫(yī)”“中藥”等。英文檢索詞為“Breast Neoplasms”“Breast Cancer”“Breast Tumor”“Traditional Chinese Medicine”“herbal medicine”“zhongyi”“zhongyao”“Clinical Trial”“Randomized Controlled Trial”等。

    1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名評價者獨(dú)立閱讀題目和摘要,排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究,對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究閱讀全文,確定是否納入,并提取資料,交叉核對。如遇分歧,經(jīng)討論解決。

    采用預(yù)先設(shè)計的Excel表格對納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取,主要內(nèi)容包括:1)研究的基本信息,包括題目、第一作者、發(fā)表年限、發(fā)表期刊等。2)研究對象的基線情況,包括人口學(xué)特征如例數(shù)、年齡,以及臨床特征如病理分型、臨床分期、病程、中醫(yī)證型等。3)干預(yù)措施,包括藥物名稱、療程、頻次、用量等。4)結(jié)局指標(biāo)及其測量方法和評價時間點(diǎn)。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)篩選流程 根據(jù)檢索策略初檢獲得10202篇相關(guān)文獻(xiàn),刪除重復(fù)文獻(xiàn)后,根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)篩選后最終納入112篇文獻(xiàn),其中中文110篇,英文2篇。見圖1。

    圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature screening flow

    2.2 納入研究的基本特征

    2.2.1 樣本量 112個RCT研究中共包含9 430例患者,其中觀察組4 738例,對照組4 692例,年齡范圍17~80歲。樣本量范圍為20~620例,研究的平均樣本量為84例。

    2.2.2 病程 共有23個(23/112,21%)研究報告了病程,具體病程為0~25年,89個研究未報告病程。

    2.2.3 病理分型 共53個(53/112,47%)研究報告了乳腺癌患者的病理分型,主要包括乳頭狀癌、髓樣癌、小管癌、黏液腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌和腺癌等。

    2.2.4 臨床分期 65個(65/112,58%)研究報告了具體臨床分期,根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)和美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)聯(lián)合制定的乳腺癌TNM分期法分為Ⅰ~Ⅳ期。

    2.2.5 中醫(yī)證型 報告中醫(yī)證型的研究共25個(25/112,22%),包括氣陰兩虛、氣血兩虛、正氣虧虛、中陽氣虛、氣虛、血虛、腎虛、腎陰虛、肝腎陰虛、肝郁痰凝、肝瘀痰凝、肝郁脾虛、肝郁氣滯、瘀毒蘊(yùn)結(jié)、沖任失調(diào)、正虛毒熾、心脾兩虛、脾虛痰濕、脾胃虛弱、脾胃濕熱、脾胃虛寒,共21種證型。

    2.2.6 干預(yù)措施 干預(yù)措施分為中藥湯劑和中成藥兩種類型,分別有62個和49個研究,另有1項(xiàng)研究采用湯劑結(jié)合中成藥療法。其中中成藥22個為注射液,28個為口服制劑。

    2.2.7 療程 除5個研究未報告療程相關(guān)信息外,其余107項(xiàng)RCT均報告試驗(yàn)療程。療程為7 d~5年,具體分布為:療程≤2周有3個(2.6%),療程2~4周有7個(6.3%),療程4~8周有34個(30.4%),療程8周~6個月有53個(47.3%),療程6個月以上共10個(8.9%)。

    2.3 結(jié)局指標(biāo)

    2.3.1 指標(biāo)域 納入研究報告的所有結(jié)局指標(biāo)共61項(xiàng),單個研究報告的最少結(jié)局指標(biāo)為1個,最多為7個,每項(xiàng)研究平均報告3個。根據(jù)指標(biāo)的功能屬性,將納入研究的所有結(jié)局指標(biāo)歸類為臨床療效、中醫(yī)癥狀/證候、癥狀體征、理化檢測、生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期預(yù)后、經(jīng)濟(jì)學(xué)評估和安全性事件8個域。見圖2。

    圖2 指標(biāo)域Fig.2 Outcome measures field

    2.3.2 指標(biāo)頻次 在所有納入文獻(xiàn)中,結(jié)局指標(biāo)使用率排前15位的依次為:臨床療效、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量、腫瘤標(biāo)志物、生存情況、免疫功能指標(biāo)、安全性評價、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況、中醫(yī)證候積分、中醫(yī)證候療效、中醫(yī)癥狀積分、血管生成指標(biāo)、體力狀況、骨髓抑制、睡眠質(zhì)量。見表1。

    表1 使用率排前15位的結(jié)局指標(biāo)Tab.1 Top 15 indicators of utilization rate

    其中,臨床療效的評價標(biāo)準(zhǔn)以世界衛(wèi)生組織擬定的實(shí)體瘤客觀評價標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù),主要分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD),臨床受益率=CR+PR+SD。

    2.3.3 指標(biāo)組合 結(jié)局指標(biāo)組合使用情況的統(tǒng)計結(jié)果顯示,有10個研究同時使用臨床療效、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量3個指標(biāo);有4個研究同時使用臨床療效、不良反應(yīng)兩個指標(biāo);有4個研究同時使用臨床療效、不良反應(yīng)、安全性評價3個指標(biāo);有3個研究同時使用臨床療效、不良反應(yīng)、免疫功能3個指標(biāo)。具體的結(jié)局指標(biāo)組合類型多達(dá)82種。不同指標(biāo)組合使用頻數(shù)詳見開放科學(xué)(資源服務(wù))標(biāo)識碼(OSID)。

    2.3.4 測量時間點(diǎn) 頻次排列前5位的有效性指標(biāo)測量時間點(diǎn)如下。1)臨床療效:83項(xiàng)研究采用臨床療效指標(biāo),測量的時間點(diǎn)共14個,3項(xiàng)研究未報告時間點(diǎn),其中20個研究(24.1%)選擇在治療6周后測量,15個研究(18.1%)為治療12周后測量,12個研究(14.5%)為治療8周后測量,10個研究(12.0%)為治療9周后測量。2)腫瘤標(biāo)志物:26項(xiàng)研究共報告9個測量時間點(diǎn),9個研究(34.6%)選擇在治療6周后測量,其次為治療9周后(5/26,19.2%)。3)免疫功能指標(biāo):22項(xiàng)研究共9個測量時間點(diǎn),以治療6周后進(jìn)行測量的最多(6/22,27.3%),其次為9周(4/22,18.2%)。4)中醫(yī)證候積分:8個研究選擇了中醫(yī)證候積分指標(biāo),2項(xiàng)(25%)研究在治療6周后進(jìn)行測量。5)中醫(yī)證候療效:8個研究選擇了中醫(yī)證候療效指標(biāo),2項(xiàng)(25%)研究在治療6周后進(jìn)行測量,另有2項(xiàng)(25%)研究在治療9周后進(jìn)行測量。詳見OSID。

    3 討論

    有學(xué)者在對中醫(yī)藥治療心絞痛臨床試驗(yàn)COS研究中指出,原始研究所報告的結(jié)局指標(biāo)存在差異性大、不規(guī)范和不實(shí)用等問題[13,15]。本研究中同樣發(fā)現(xiàn)相似的問題,但以指標(biāo)組合過于隨意、指標(biāo)測量方法差異性大和指標(biāo)報告不規(guī)范這3個問題更為突出。

    本研究在對中醫(yī)藥治療乳腺癌隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)分類整理過程中發(fā)現(xiàn),原始研究在選擇和報告結(jié)局指標(biāo)時主要存在以下6個方面的問題。

    1)缺乏終點(diǎn)指標(biāo),臨床實(shí)用性不強(qiáng)。對于腫瘤的療效評價,最具臨床價值的指標(biāo)是預(yù)后,而現(xiàn)有研究中過多的中間指標(biāo)被研究者所使用,缺少對生存期等的報告。本研究中,僅17項(xiàng)(15.2%)納入研究報告了患者生存期,10項(xiàng)(8.9%)報告了生存率,2項(xiàng)(1.8%)報告了死亡情況。

    2)指標(biāo)組合過于隨意。在112個RCT中就出現(xiàn)了多達(dá)82種不同的指標(biāo)組合類型,組合條目有2~7條不等,隨意性較大。其中,僅4個指標(biāo)組合使用的類型就有29種,且在所有組合類型中單個組合的使用頻次普遍不高。如使用頻次最高的臨床療效、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量這一組合指標(biāo)僅為10次,其余大多為1次。

    3)同一指標(biāo)的測量時間點(diǎn)不統(tǒng)一,缺少遠(yuǎn)期效應(yīng)觀測。如臨床療效這一指標(biāo)的測量時間點(diǎn)就多達(dá)14個,且大部分研究的指標(biāo)測量時間點(diǎn)多在12周以內(nèi)。對于腫瘤治療來說,長期隨訪的結(jié)果評價是關(guān)鍵,但目前中醫(yī)藥治療乳腺癌的研究,缺乏對遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)果的測量與評價。

    4)相同指標(biāo)測量方法差異性大。如在進(jìn)行生活質(zhì)量評價時,研究者采用了8個不同的測評量表。部分結(jié)局指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同,也存在自擬評價標(biāo)準(zhǔn)的情況。

    5)指標(biāo)報告不規(guī)范。主要體現(xiàn)在指標(biāo)變量類型隨意轉(zhuǎn)換、指標(biāo)名稱不規(guī)范和不同指標(biāo)存在相似交叉條目這3個方面。如臨床療效、生存情況和中醫(yī)癥狀療效等連續(xù)性變量被轉(zhuǎn)化成等級資料進(jìn)行報告,多用顯效、有效、無效、總有效率、總生存率等形式。同一指標(biāo)存在錯用或亂用不同名稱進(jìn)行報告的情況,如部分研究將KPS評分報告為生活質(zhì)量評分,而另一部分研究卻報告為體力狀況或功能狀態(tài)評分。此外,還有研究在報告結(jié)局指標(biāo)時存在條目交叉重復(fù)報告的情況。如生活質(zhì)量評分中包含了軀體功能、心理功能、社會功能和物質(zhì)生活狀態(tài)4個維度,在臨床療效、中醫(yī)癥狀療效和睡眠質(zhì)量評分等條目中均有重復(fù)交叉的內(nèi)容。

    6)自擬癥狀或證侯積分,缺乏能體現(xiàn)中藥特色效果的特異性指標(biāo)。在所有納入研究中,僅18%左右的研究報告了中醫(yī)相關(guān)指標(biāo)。

    本研究還對所有指標(biāo)的使用頻次進(jìn)行了統(tǒng)計,為核心指標(biāo)集條目池的構(gòu)建提供數(shù)據(jù)支持。這些在原始文獻(xiàn)中使用頻次高的指標(biāo)將被推薦為候選指標(biāo)條目進(jìn)入初選條目池,然后通過Delphi調(diào)查和多方共識會議,最終形成中醫(yī)藥治療乳腺癌的臨床研究COS。

    4 局限性與展望

    本研究納入的原始研究類型較為單一,且文獻(xiàn)限定為近5年發(fā)表,樣本的代表性存在一定的局限。未來的研究應(yīng)該進(jìn)一步擴(kuò)充納入研究的類型,如病例報告文獻(xiàn)、注冊研究方案等,同時擴(kuò)大文獻(xiàn)的年限跨度進(jìn)行補(bǔ)充和對比研究,為COS的制定提供更為全面的初始條目池。

    5 結(jié)論

    中醫(yī)藥治療乳腺癌相關(guān)臨床研究所報告的結(jié)局指標(biāo)主要存在終點(diǎn)指標(biāo)過少、遠(yuǎn)期效應(yīng)測量缺乏等臨床實(shí)用性差的問題;同時還存在組合過于隨意、測量方法差異性大、表達(dá)不規(guī)范、數(shù)量不一致以及測量時間點(diǎn)跨度大等異質(zhì)性過高的問題。因此,需要構(gòu)建公認(rèn)的中醫(yī)藥核心指標(biāo)集,以提高中醫(yī)藥臨床研究的質(zhì)量,減少不必要的資源浪費(fèi)。

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