基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的名老中醫(yī)治療肺癌用藥個(gè)性化差異比較

申剛磊,金春暉,倪依群,楊濤,謝佳東,胡孔法

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)人工智能與信息技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)無錫附屬醫(yī)院，江蘇 無錫 214071；3.無錫市中醫(yī)醫(yī)院趙景芳全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室，江蘇 無錫 214071)

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署(WHO/IARC)2020年發(fā)布的最新全球癌癥報(bào)告顯示，全球癌癥新發(fā)例數(shù)將超過2 700萬，肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的癌癥[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的提高，肺癌患者生存率有了一定的提高，但效果仍不盡人意。肺癌早期沒有特異性的癥狀，多數(shù)患者當(dāng)確診時(shí)就已進(jìn)入晚期，從而失去了最佳的手術(shù)治療期。大部分患者在術(shù)后、放化療或生物治療后免疫力明顯下降，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，預(yù)后不理想。中醫(yī)藥在肺癌治療、術(shù)后調(diào)理等方面具有顯著優(yōu)勢[2]。大量的臨床實(shí)踐證明，在手術(shù)、放化療及生物治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行中醫(yī)藥整體治療，有助于患者體質(zhì)恢復(fù)，減輕西醫(yī)治療的毒副反應(yīng)，增強(qiáng)療效，改善患者的生活質(zhì)量，并延長生存期[3]。由于地域和歷史文化等差異，各種中醫(yī)學(xué)術(shù)流派之間的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)常常存在差異，對同一種疾病往往有不同的認(rèn)識，故而辨證用藥也形成了自己特定的風(fēng)格。

國醫(yī)大師周仲瑛教授(以下簡稱“周老”)和全國名老中醫(yī)藥專家趙景芳教授(以下簡稱“趙老”)均是江南地區(qū)治療腫瘤的知名老中醫(yī)，周老長期行醫(yī)于南京，而趙老長期在無錫行醫(yī)，因此比較兩位不同名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的個(gè)性化差異是對名老中醫(yī)治療特色和優(yōu)勢的總結(jié)和提煉。借助復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)對不同名老中醫(yī)的辨證用藥規(guī)律進(jìn)行展示，為學(xué)習(xí)和把握不同名老中醫(yī)臨床用藥的個(gè)性化差異提供了一種新的方法。

1 資料及方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究收集的肺癌病歷數(shù)據(jù)，來自于周老和趙老的門診肺癌患者電子病歷。周老肺癌患者189例，其中男性119例，女性70例，年齡最小27歲，最大83歲，平均年齡(61.33±12.98)歲，有效電子病歷處方數(shù)1 176條；趙老的肺癌患者176例，其中男性108例，女性68例，年齡最小30歲，最大82歲，平均年齡(62.95±11.49)歲，有效電子病歷處方數(shù)709條。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①西醫(yī)第一診斷為肺癌，且采取了中醫(yī)保守治療或術(shù)后采取中醫(yī)藥保守治療者,以服用中藥湯劑為主，治療過程中及治療后隨訪患者的癥狀有明顯改善者。②就診患者的門診電子病歷與處方信息相對完整者，除包括患者的基本信息外，還包括就診時(shí)間、診次、中西醫(yī)診斷、證型，處方包括藥物劑量、用法等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①患者一般信息不完善者;②中醫(yī)診斷或中醫(yī)證型信息不完整者;③無隨訪記錄或隨訪效果不明顯者。

1.4 數(shù)據(jù)處理

對采集的門診處方進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。證型名稱的統(tǒng)一化參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[4]，如“肺脾氣陰兩虛”“氣陰兩傷”統(tǒng)一規(guī)范為“氣陰兩虛”，“痰熱壅肺”統(tǒng)一規(guī)范為“痰熱蘊(yùn)肺”等；藥名的規(guī)范化處理參考《中華本草》[5]，如“南北沙參”拆分為“南沙參”和“北沙參”，“箭門冬”“寸冬”“大寸冬”統(tǒng)一規(guī)范為“麥冬”。

1.5 研究方法

根據(jù)兩位名老中醫(yī)的臨床醫(yī)案，使用Excel分別構(gòu)建肺癌中醫(yī)診療數(shù)據(jù)集，并導(dǎo)入基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)算法的數(shù)據(jù)挖掘工具Liquorice，分別構(gòu)建“證-證”和“證-藥”復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，找出兩位名老中醫(yī)對肺癌的辨證區(qū)別及用藥的個(gè)性差異，并以復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖譜的形式進(jìn)行直觀展現(xiàn)。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是指具有自組織、自相似、吸引子、小世界、無標(biāo)度中部分或全部性質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)具有小世界、集群、度的冪律分布的特性。度是各節(jié)點(diǎn)擁有的連接數(shù)，在一個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中如果大多數(shù)“普通”節(jié)點(diǎn)擁有很少的連接，而少數(shù)“熱門”節(jié)點(diǎn)擁有極其多的連接，這樣的網(wǎng)絡(luò)稱作無尺度網(wǎng)絡(luò)。無尺度網(wǎng)絡(luò)是一種具有節(jié)點(diǎn)度冪侓分布現(xiàn)象的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的中醫(yī)辨證及遣方用藥等過程具有模型性、復(fù)雜性等特點(diǎn)，該過程具有無尺度復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)現(xiàn)象[6]，是一個(gè)典型的復(fù)雜系統(tǒng)[7]。無尺度復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)現(xiàn)象表明中醫(yī)處方中存在核心的組織結(jié)構(gòu)，該方法為研究中醫(yī)臨床辨證施治、復(fù)方配伍，以及藥物間的相互關(guān)系提供了研究基礎(chǔ)[8]。

本項(xiàng)目前期的研究表明，借助復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)算法，可以構(gòu)建不同名老中醫(yī)的“證-證”“證-藥”復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，本次研究通過構(gòu)建兩位名老中醫(yī)門診處方的“證-證”“證-藥”復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，以期分析比較兩位名老中醫(yī)治療肺癌的個(gè)性化經(jīng)驗(yàn)，將隱性的經(jīng)驗(yàn)知識轉(zhuǎn)換為顯性的可視的網(wǎng)絡(luò)圖譜，更方便直觀地供臨床學(xué)習(xí)借鑒。

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

本研究對兩位名老中醫(yī)門診中治療肺癌的處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，周老的有效處方是1 176條，中藥399味，趙老的有效電子處方數(shù)為709條，中藥251味。結(jié)果見表1。

表1 證型頻數(shù)分布表

2.2 “證-證”復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

分別將周老和趙老的證型數(shù)據(jù)集導(dǎo)入Liquorice系統(tǒng)構(gòu)建無尺度的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，得到“證-證”復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，將生成的兩個(gè)無尺度網(wǎng)絡(luò)合成一個(gè)更加直觀的網(wǎng)絡(luò)圖譜(圖1)。紅色實(shí)體證型代表周老診斷的主要證型，藍(lán)色實(shí)體證型為趙老診斷的主要證型，紅藍(lán)半圓實(shí)體為兩位名老中醫(yī)診斷的證型中相似的部分。由該圖可以直觀地看出周老診斷肺癌的主要證型有氣陰兩虛、痰瘀郁肺、癌毒走注、痰瘀互結(jié)、熱毒痰瘀；趙老常辨主證除氣陰兩虛外，還有痰熱蘊(yùn)肺、肺脾氣虛、脾虛痰濕、肝郁脾虛。

圖1 周老和趙老“證-證”復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 “證-藥”復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

分別將周老和趙老辨治肺癌的證型與中藥數(shù)據(jù)集構(gòu)建無尺度網(wǎng)絡(luò)，生成“證-藥”無尺度網(wǎng)絡(luò)圖譜(圖2～3)，最終得到相應(yīng)“證型-中藥”聚類表(表2～3)。

圖2 周老“證-藥”無尺度網(wǎng)絡(luò)圖

圖3 趙老“證-藥”無尺度網(wǎng)絡(luò)圖

表2 周老證型-中藥分類表

3 討論

3.1 辨證分型比較

從肺癌證型復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的聚類分析結(jié)果可以看出，周老和趙老對肺癌的辨證均有氣陰兩虛這一證型。肺為嬌臟，在手術(shù)放化療后以及癌癥終末期，均易耗氣傷陰致氣陰兩虛，這一證型兩位老專家的認(rèn)識是相似的，與此同時(shí)，兩位名老中醫(yī)對肺癌的辨證分型也有所不同。

周老認(rèn)為癌邪為患，必夾毒傷人，并提出“癌毒”學(xué)說?；诎┒静C(jī)理論，癌毒為病多起于氣機(jī)郁滯，以致津凝為痰，血結(jié)為瘀，誘生癌毒，癌毒與痰瘀互相搏結(jié)形成腫瘤[9]。周老認(rèn)為痰瘀郁毒是腫瘤的基礎(chǔ)病機(jī)，癌腫的形成必然依附痰、瘀等有形之病理因素。并且從病性來講，肺癌熱多寒少，本虛標(biāo)實(shí)，因此歸納肺癌的臨床證型中常見如痰瘀郁肺、痰瘀互結(jié)、熱毒痰瘀、癌毒走注等，故在治療中提出祛邪解毒應(yīng)貫穿疾病始終[10]。

趙老認(rèn)為腫瘤的形成過程中正氣不足是關(guān)鍵，并且臨床上就診病人大多為手術(shù)或放化療后的患者，故在歸納臨床證型時(shí)發(fā)現(xiàn)常帶有虛，如氣陰兩虛、脾虛痰濕、肺脾氣虛、肝郁脾虛等。當(dāng)然，在趙老治療肺癌的證型中，也有痰熱蘊(yùn)肺等實(shí)證，只是相對虛證來說較少。

周老和趙老辨治觀念之不同主要是源于各自在臨床實(shí)踐中對臨床實(shí)際的觀察和臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)。周老臨證過程中遇到的肺癌患者類型比較多，早、中、晚各期患者，都可能遇到，觀察到癌癥病理過程雖然異常復(fù)雜,但總由癌毒留駐某處引起，故對癌癥之治療,周老提出抗癌解毒的基本大法；趙老遇到的患者大多數(shù)是經(jīng)過手術(shù)或放化療后，體質(zhì)已虛，虛不受補(bǔ)，再難耐攻伐，故趙老常予平和之藥微調(diào)平衡，采用扶正固本，健脾和胃的治療大法。

3.2 處方用藥比較

從周老“證-藥”復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖譜中可以看出，周老在治療肺癌氣陰兩虛時(shí)常用北沙參、南沙參、太子參、麥冬等益氣養(yǎng)陰的藥物；治療肺癌痰瘀郁肺、痰瘀互結(jié)時(shí)常用炙鱉甲、山慈菇、澤漆、貓爪草、制南星、半夏、炙僵蠶等化痰散結(jié)的藥物；在治療肺癌熱毒痰瘀、癌毒走注時(shí)常用白花蛇舌草、半枝蓮、露蜂房、腫節(jié)風(fēng)、炙蜈蚣、紅豆杉等抗癌解毒的藥物。周老認(rèn)為肺癌除了臨床表現(xiàn)有氣陰兩虛、痰瘀郁肺的主要證型外，還有痰瘀互結(jié)、熱毒痰瘀、癌毒走注等證型，并提出了癌毒學(xué)說，強(qiáng)調(diào)癌毒的辨治[11]。

從趙老“證-藥”復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖譜中可以看出，趙老常用于治療肺癌氣陰兩虛證的有太子參、陳皮、麥冬、五味子等藥物；在治療肺癌痰熱蘊(yùn)肺、痰濁阻肺時(shí)常用制半夏、陳皮、枇杷葉等；在治療肺癌肺脾氣虛、肝郁脾虛證時(shí)常用炒白術(shù)、茯苓、薏苡仁、茯神、豬苓、谷芽、麥芽等，諸藥合用培土生金、健脾益肺，這些中藥正是趙老“微調(diào)平衡3號方”的主要組成部分[12]。趙老在治療虛證時(shí)常用健脾益氣補(bǔ)虛之品，但是除扶正補(bǔ)虛外，她也會在方中加入腫節(jié)風(fēng)、白花蛇舌草等解毒祛邪之品，與周老使用的清熱解毒類中藥的種類基本相似，只是用藥的味數(shù)和劑量上有所區(qū)別，清熱解毒類中藥在整個(gè)處方中的占比較周老少。趙老在治療實(shí)證痰熱蘊(yùn)肺時(shí)，我們也可以看到其核心中藥也僅半夏、桔梗，其余為補(bǔ)益藥，與周老的痰瘀郁肺證型使用的炙鱉甲、山慈菇、澤漆截然不同，由此也可以看出因各自理論體系與學(xué)說不同導(dǎo)致兩位老專家在治療癌癥大法上的區(qū)別。趙老認(rèn)為除了氣陰兩虛、痰熱蘊(yùn)肺、痰濁阻肺外主要夾雜肺脾氣虛和肝郁脾虛，正氣虛則肺脾失養(yǎng)，久必會引起脾氣虧虛[13]。肺脾同病是肺癌常見的病機(jī)，也是晚期肺癌患者關(guān)鍵病機(jī)，趙老基于此提出了微調(diào)平衡理論，認(rèn)為培土生金法是治療肺癌的主要治法，肺癌的發(fā)生以正氣虧虛為本，肺脾氣虛貫穿于疾病的整個(gè)發(fā)展過程。

4 總結(jié)

借助復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)算法，對周老和趙老的門診肺癌診療數(shù)據(jù)集分別構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖譜，挖掘分析兩位名老中醫(yī)不同的辨證用藥經(jīng)驗(yàn)，可以直觀地展現(xiàn)兩位臨床中醫(yī)師對肺癌的辨證及遣方用藥規(guī)律。周老辨治肺癌以氣陰兩虛、痰瘀郁肺、癌毒走注、熱毒痰瘀、痰瘀互結(jié)為主證，臨床治療以益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀、抗癌解毒為主，是周老癌毒學(xué)說在臨床實(shí)踐中的具體反映；趙老辨治肺癌以氣陰兩虛、痰熱蘊(yùn)肺、脾虛痰濕、肺脾氣虛、肝郁脾虛為主證，臨床常以補(bǔ)中益氣、健脾和胃、開胃醒中等法為主，與趙老提出的“微調(diào)平衡”理論相契合。該方法為青年中醫(yī)師總結(jié)傳承名老中醫(yī)各家辨證施治的用藥經(jīng)驗(yàn)，掌握不同名老中醫(yī)用藥個(gè)性差異提供了一種有效路徑，對當(dāng)代名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)的傳承創(chuàng)新有積極的臨床意義。