小兒肺炎支原體肺炎的藥物治療進(jìn)展

劉祖亮

【摘要】肺炎支原體（MP）感染所導(dǎo)致的肺炎是兒科的常見(jiàn)病多發(fā)病。MP不但可以引起氣道炎癥，還可引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致多系統(tǒng)損傷，對(duì)患兒的健康和成長(zhǎng)造成了阻礙。藥物仍然是當(dāng)前臨床對(duì)肺炎支原體肺炎患兒進(jìn)行治療的主要手段，本文主要對(duì)近年來(lái)臨床治療此類(lèi)患兒的常用藥物及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了說(shuō)明，促使人們提升肺炎支原體肺炎方面相關(guān)知識(shí)的同時(shí)，還可以為臨床該病的治療提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】小兒;肺炎支原體肺炎;藥物治療

【中圖分類(lèi)號(hào)】R725.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【DOI】

1 小兒肺炎支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和診斷

肺炎支原體感染的致病機(jī)制尚未完全明確，當(dāng)其侵入人體后，在人體呼吸道上皮細(xì)胞表面進(jìn)行吸附，不僅會(huì)對(duì)纖毛活動(dòng)起到抑制作用，對(duì)上皮細(xì)胞造成破壞，同時(shí)會(huì)誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，引起氣道的炎癥反應(yīng)，而該病原菌對(duì)人體血液的侵襲較少。肺炎支原體所導(dǎo)致的肺外并發(fā)癥主要是因?yàn)閾p傷了宿主細(xì)胞（包括神經(jīng)毒素和超氧離子等），輕者患者會(huì)出現(xiàn)全身炎性反應(yīng)，重者會(huì)出現(xiàn)自身免疫性疾病，而該病毒侵襲小兒后主要吸附于呼吸道。發(fā)病初期，患兒會(huì)出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱等不適，部分患兒還會(huì)伴有乏力、惡心嘔吐等癥狀。2～3天后出現(xiàn)明顯的呼吸道癥狀，以頑固性咳嗽最常見(jiàn)和典型，且患兒咳嗽持續(xù)的時(shí)間>4周[1]?？人园Y狀重肺部體征輕是其特點(diǎn)。若患者的病情較為嚴(yán)重，會(huì)對(duì)其機(jī)體多系統(tǒng)或多器官造成損傷。檢測(cè)支原體抗體是臨床對(duì)肺炎支原體肺炎進(jìn)行診斷的主要方式，可采用的方法有酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法和冷凝集試驗(yàn)，還可以通過(guò)補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)法等進(jìn)行檢測(cè)。

2 小兒肺炎支原體肺炎的藥物治療

肺炎支原體的細(xì)胞結(jié)構(gòu)較為特殊，其無(wú)細(xì)胞壁，因此無(wú)法采用通過(guò)細(xì)胞壁發(fā)揮作用的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物進(jìn)行治療。而四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)等藥物可對(duì)蛋白質(zhì)的合成起到抑制或干擾作用，對(duì)肺炎支原體的敏感性較高，但四環(huán)素類(lèi)藥物會(huì)對(duì)患兒的牙釉質(zhì)發(fā)育造成較為嚴(yán)重的影響，長(zhǎng)期服用多數(shù)患兒的牙齒會(huì)發(fā)黃。

2.1 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素藥物

對(duì)蛋白質(zhì)的合成進(jìn)行抑制，是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素藥物發(fā)揮作用的主要機(jī)理。從發(fā)展歷程方面入手，可將大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素藥物分為兩代，其中第1代藥物中常見(jiàn)的有紅霉素、麥迪霉素等;第2代藥物中常見(jiàn)的有克拉霉素、羅紅霉素以及阿奇霉素等。其中紅霉素是第1代藥物中典型的代表，在過(guò)去作為治療肺炎支原體感染的首選藥。不溶于水是第1代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素藥物的主要特性，在胃內(nèi)的溶解速度慢，在酸性環(huán)境下生物利度低，紅霉素還會(huì)引起不同程度的胃腸道反應(yīng)，用藥療程長(zhǎng)，導(dǎo)致其在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越少。以紅霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，進(jìn)行相關(guān)改造后產(chǎn)生的衍生物被稱(chēng)為第2代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，其理化性質(zhì)更好，且其穩(wěn)定性在酸性環(huán)境中更高，抗菌譜較廣，在對(duì)肺炎支原體肺炎患兒進(jìn)行治療時(shí)，其濃度較高，可滲透深層組織，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

2.2 常見(jiàn)的第2代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素藥物

2.2.1阿奇霉素

阿奇霉素作為第2代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的一種，對(duì)肺炎支原體肺炎患者的療效較佳，其應(yīng)用較廣。臨床中阿奇霉素的優(yōu)勢(shì)較多，具體如下：（1）在胃酸環(huán)境下，該藥物的穩(wěn)定性較強(qiáng);（2）該藥物進(jìn)入人體后可快速被吸收，臨床見(jiàn)效較快;（3）該藥物的抗菌譜較廣;（4）該藥物的半衰期為70h，在臨床常用的抗生素中，其半衰期最長(zhǎng)，即給藥后，人體組織中高濃度的藥物濃度持續(xù)的時(shí)間較長(zhǎng);（5）該藥物臨床應(yīng)用的過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小，安全性較高。此外，當(dāng)阿奇霉素進(jìn)入人體后，與細(xì)胞外的藥物濃度相比，細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度更高、滲透性更佳。有研究指出，若患者應(yīng)用阿奇霉素進(jìn)行治療，停藥3d后期體內(nèi)的藥物濃度仍然會(huì)處于較高的水平，在藥物使用劑量減少的同時(shí)，還可以降低耐藥菌產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)[2]。在對(duì)肺炎支原體肺炎患兒進(jìn)行治療時(shí)，阿奇霉素一般是按照10mg/kg/天進(jìn)行口服給藥，輕癥的患兒一般是3天為一個(gè)療程，停4天再進(jìn)行第二個(gè)療程，也就是通常所說(shuō)的“吃三天停四天”[4]。

2.2.2羅紅霉素

作為第2代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的一種，羅紅霉素在酸性環(huán)境中穩(wěn)定性較高，且生物利用度達(dá)50%[5]，因此，該藥物在臨床對(duì)肺炎支原體肺炎患兒的治療中被廣泛應(yīng)用，且治療效果較為理想。在何英[6]的研究中，將肺炎支原體肺炎患兒納入研究，共60例，均應(yīng)用羅紅霉素治療，研究結(jié)果后，患兒的咳嗽消失時(shí)間（6.32±1.77）d、體溫恢復(fù)正常時(shí)間（4.38±1.67）d和抗體轉(zhuǎn)陰時(shí)間（8.37±1.92）d均較短，且54例患者的治療結(jié)果為有效，占比為90.00%，說(shuō)明該藥物的整體治療效果較高。

2.2.3克拉霉素

甲基取代了克拉霉素分子結(jié)構(gòu)中的第六位，用于臨床治療中，受患者飲食的干擾較小，且在酸性環(huán)境狀態(tài)下，其穩(wěn)定性較好，同時(shí)其進(jìn)入機(jī)體后血藥濃度較高，穿透組織、細(xì)胞的能力較強(qiáng)。目前在臨床中，醫(yī)師多選取克拉霉素與其他藥物合用，聯(lián)合治療疾病。彭偉波等[7]擇取肺炎支原體肺炎患兒進(jìn)行研究，例數(shù)為140例，通過(guò)隨機(jī)法進(jìn)行分組，一組為對(duì)照組，另一組為試驗(yàn)組，前者以布地奈德聯(lián)合阿奇霉素為治療方案，后者以布地奈德聯(lián)合克拉霉素為治療方案，結(jié)果顯示，在退熱時(shí)間、咳嗽好轉(zhuǎn)時(shí)間和啰音消失時(shí)間方面，試驗(yàn)組更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;在總治療有效率方面，試驗(yàn)組更高（95.71%>88.57%），數(shù)據(jù)間的差異較為顯著（P<0.05），表明在治療方案中應(yīng)用克拉霉素，對(duì)肺炎支原體肺炎患兒的治療效果更佳。

2.3 免疫調(diào)節(jié)類(lèi)藥物

近年來(lái)，隨著抗生素的大量使用，耐藥率不斷上升。臨床上治療難治性肺炎支原體肺炎時(shí)會(huì)給予免疫調(diào)節(jié)類(lèi)藥物，更有助于改善癥狀，提高效果。首選藥物為腎上腺糖皮質(zhì)激素，其次為靜脈丙種球蛋白。而匹多莫德和脾氨肽等為近幾年臨床應(yīng)用較多的免疫調(diào)節(jié)制劑，可對(duì)患者免疫功能進(jìn)行明顯的改善，因此在難治性MP感染的治療中，可作為一種輔助藥物。

2.3.1腎上腺糖皮質(zhì)激素

有研究指出，過(guò)度的機(jī)體免疫反應(yīng)在難治性肺炎支原體肺炎的發(fā)生以及發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，不僅對(duì)炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放有抑制作用，同時(shí)還可以降低毛細(xì)血管的通透性，促使?jié)B出和炎性細(xì)胞的聚集減少，使得機(jī)體免疫損傷降低[8]。大量研究中，應(yīng)用常規(guī)劑量、短療程的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，若采用甲潑尼龍治療，劑量為1～2mg/（kg·d），療程為3～5d;若采用氫化可的松治療，劑量為5～10mg/（kg·d），療程為3～5d。也有研究顯示，與常規(guī)小劑量對(duì)比，采用大劑量甲潑尼龍進(jìn)行治療，即每天劑量為10mg/kg，用藥5～7d后，療效更佳[9]。若患兒應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)常規(guī)劑量效果欠佳，則需要每天給予20～30mg/kg的甲潑尼龍進(jìn)行大劑量的沖擊療法，且每天的最大劑量為1g/kg，需要連續(xù)用藥3d，之后給予患者糖皮質(zhì)激素口服進(jìn)行序貫治療，并根據(jù)患兒的病情逐漸減量直至停藥，療效較佳[10]。但在大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療期間，需要對(duì)患兒的不良反應(yīng)進(jìn)行密切的觀察，用藥期間需密切監(jiān)測(cè)大劑量糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。常規(guī)劑量甲潑尼龍以基因調(diào)控途徑對(duì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄、蛋白表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，作用緩慢，且呈劑量依賴(lài)性。

2.3.2丙種球蛋白

丙種球蛋白可直接綜合腫瘤壞死因子等炎癥因子，通過(guò)對(duì)抗原抗體反應(yīng)的阻斷作用，促使炎癥因子的釋放減少，即在調(diào)節(jié)免疫的同時(shí)，還可以發(fā)揮免疫替代的作用[11]，在臨床上的應(yīng)用較為廣泛。有研究指出，在對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)治療的同時(shí)，加用丙種球蛋白，不僅可以緩解患者的臨床癥狀，還可以使其病程縮短、并發(fā)癥減少[12]。

2.4 中醫(yī)辨證論治

目前，在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，多數(shù)學(xué)者將肺炎支原體肺炎劃分至“溫?zé)岵　钡姆懂?，多由虛、濕、熱、毒、痰、瘀等致病，主要病機(jī)為肺熱咳嗽、風(fēng)溫犯肺。主要原因?yàn)樾悍闻K嬌弱，衛(wèi)外不固，易受諸多邪氣侵襲，而小兒脾常不足，發(fā)病后運(yùn)化功能障礙，痰濕內(nèi)生，濕邪蘊(yùn)而生熱，導(dǎo)致熱毒閉肺、肺氣失宣是其主要病機(jī)。同時(shí)兒童稚陰未長(zhǎng)，外邪入侵后極易導(dǎo)致陰傷陽(yáng)亢，外邪入里化熱，傷津化燥，導(dǎo)致血液、痰液粘稠，肺絡(luò)瘀滯，故痰少且黏不易咳出。此外，兒童相對(duì)狹窄的氣道，受到熱邪侵襲后，會(huì)誘發(fā)氣機(jī)壅滯和肺絡(luò)閉阻，從而使患者出現(xiàn)陣發(fā)性或痙攣性的咳嗽、氣促等表現(xiàn)。分析上述病機(jī)后，臨床治療的原則應(yīng)為辛涼宣泄、養(yǎng)陰潤(rùn)肺、清肺通絡(luò)，常用麻杏甘石湯、潤(rùn)肺止咳湯、清肺通絡(luò)合劑等湯劑[13-15]。清肺通絡(luò)湯和養(yǎng)陰清肺湯的藥物組成差異較大，前者由麻黃、生石膏、杏仁、蘇子、地龍、魚(yú)腥草和甘草組成，而后者由生地、麥冬、玄參、貝母、白芍、薄荷和生甘草組成，二者在臨床應(yīng)用中，還需結(jié)合患者的具體病癥及表現(xiàn)給予加減用藥。目前臨床用于治療小兒肺炎支原體肺炎的主要中藥針劑有痰熱清、熱毒寧、喜炎平等。中西醫(yī)結(jié)合治療的療效已在大量的臨床研究中得以證實(shí)，其在使臨床療效得以提升的同時(shí)，還減少了發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。

3 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，藥物在肺炎支原體肺炎患兒的臨床治療中發(fā)揮著重要的作用，常用的為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，其第2代藥物具有更加穩(wěn)定的理化性，利用度更高，治療效果更好。其中阿奇霉素已被列為首選。對(duì)重癥及難治性肺炎支原體肺炎，在給予大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)藥物治療的同時(shí)，依據(jù)病情輕重，結(jié)合使用糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白等免疫治療。同時(shí)，通過(guò)中醫(yī)辨證論治，采用中西醫(yī)結(jié)合治療能夠提高效果，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

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