沙庫巴曲纈沙坦在治療射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭患者中的有效性和安全性臨床研究

李想，馬震

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽人民醫(yī)院（阜陽市人民醫(yī)院），阜陽市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 阜陽 236000）

0 引言

心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病的終末階段，主要表現(xiàn)為呼吸困難、水鈉潴留等[1]。2016年歐洲心臟協(xié)會依據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）將慢性心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%），射血分?jǐn)?shù)中間值型心衰（HFmrEF，LVEF介于40%-49%之間），射血分?jǐn)?shù)下降型心衰（HFrEF，LVEF＜40%）,將HFmrEF作為一組獨(dú)立的全體單獨(dú)提出來，但是關(guān)于HFmrEF的病理生理機(jī)制、治療策略以及相關(guān)預(yù)后尚不明確[2]。沙庫巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物纈沙坦以 1:1 摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物[3]，腦啡肽酶抑制劑可以使血管舒張，并產(chǎn)生利尿和利鈉的作用，而纈沙坦能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），導(dǎo)致醛固酮保鈉、保水、排鉀的作用減弱，從而減輕心臟負(fù)荷，達(dá)到控制心衰的目的[4]。Tsutsui H等人研究證明沙庫巴曲纈沙坦能夠降低慢性心力衰竭患者，即射血分?jǐn)?shù)降低型心衰患者的再次住院率、死亡率，能夠逆轉(zhuǎn)慢性心衰患者的心室重構(gòu)，改善患者的生活質(zhì)量[5]。但關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦對HFmrEF患者的治療，研究結(jié)果尚不明確，本研究觀察沙庫巴曲纈沙坦對HFmrEF患者安全性和有效性的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究選自人群來自阜陽市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科2019年至2021年住院部HFmrEF患者共計203位，通過相關(guān)指標(biāo)檢測，針對該療法對患者心功能影響和安全性進(jìn)行相關(guān)臨床研究，所有患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）NYHA心功能分級Ⅱ-Ⅳ級者；（2）超聲提示LVEF值在40%-49%間；（3）年齡大于18歲者；（4）受試者或法定代理人已被告知研究的性質(zhì)，理解方案中的規(guī)定，能夠保證依從性良好者；（5）可以按時隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在嚴(yán)重的肝腎等臟器障礙者；（2）既往出現(xiàn)血管性水腫者；（3）凝血功能嚴(yán)重異常者；（4）瓣膜性心臟病者；（5）對本研究治療手段存在禁忌證者；（6）合并急慢性感染性疾病者；（7）急性失代償性心衰者；（8）篩選前1個月發(fā)生過ACS、腦血管意外,實(shí)施過PCI、心臟搭橋手術(shù)者。

1.2 分組與治療

入組患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=100）和試驗(yàn)組（n=103），患者均首先給予利尿劑及血管擴(kuò)張劑等常規(guī)治療手段。對照組：常規(guī)治療，未給予沙庫巴曲纈沙坦治療，并根據(jù)患者病情調(diào)整治療方案。試驗(yàn)組：觀察組患者應(yīng)在停用ACEI/ARB藥物之后36h給予ARNI（北京諾華制藥有限公司.批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20170344）口服，起始劑量25mg/次，2次/d，并根據(jù)患者病情變化及耐受程度適當(dāng)調(diào)整用藥量，逐漸增加至200mg/d甚至更大耐受量,其余治療藥物同對照組，所有患者均隨訪1年，每位患者均按照1月、半年、1年的時間段進(jìn)行隨訪，并記錄相關(guān)指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效指標(biāo)

顯效：心力衰竭臨床癥狀如胸悶、氣短、水腫等癥狀明顯改善，同時心功能分級明顯降低；有效：心力衰竭癥狀基本控制，心功能分級向好的方向發(fā)展；無效：經(jīng)治療臨床癥狀未得到控制，且心功能分級未見改善甚至病情加劇?？傆行?（顯效例數(shù)+ 有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%；采用美國堪薩斯城心肌病患者生存質(zhì)量表(KCCQ)評價患者治療前后生活質(zhì)量變化,滿分為100分,分值越高,生活質(zhì)量越好。

1.3.2 心功能指標(biāo)

于治療前和治療后1、6、12個月采集兩組患者的NTproBNP及采用改良Simpson法測定患者左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室短軸縮短速率（FS）。

1.3.3 預(yù)后指標(biāo)及不良反應(yīng)指標(biāo)

記錄兩組患者在1年內(nèi)累計再次住院次數(shù)、住院時間，統(tǒng)計住院率、死亡率以及失訪率，治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)情況，如血管性水腫；低血壓；腎功能不全。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析：計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗(yàn)；因心衰再住院率采用GraphPad曲線法，計數(shù)資料以采用百分率表示，組間比較用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

試驗(yàn)組和對照組患者在性別、年齡、體重指數(shù)、心衰病程、心功能分級、基礎(chǔ)疾病等方面，差異均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者的臨床療效比較

如表2所示試驗(yàn)組的總有效（97.09%）高于對照組的（90%），且P＜0.05，差異差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 試驗(yàn)組和對照臨床療效比較[n(%)]

2.3 相關(guān)臨床指標(biāo)的比較

根據(jù)表3所示治療前兩組患者的LVEF、FS、NTproBNP、KCCQ量表相關(guān)指標(biāo)差異均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），隨訪期間兩組的LVEF、FS和KCCQ量表呈逐漸上升趨勢，NT-proBNP呈逐漸下降趨勢，在治療1個月后LVEF、FS兩組患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而6個月、12個月后試驗(yàn)組在改善LVEF、FS、NT-proBNP、KCCQ量表方面優(yōu)于對照組，并且試驗(yàn)組的NT-proBNP、KCCQ治療1個月后改善趨勢優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 不良反應(yīng)事件比較

如表4所示，試驗(yàn)組發(fā)生不良反應(yīng)事件率（14.56%vs 24%）低于低于對照組，P＞0.05,差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 試驗(yàn)組組和對照組臨床指標(biāo)的比較

表4 兩組患者不良事件發(fā)生率比較[n(%)]

2.5 因心衰再次住院率比較

隨訪1年，兩組患者共計50例患者因心衰再次住院，其中試驗(yàn)組20例，對照組30例，根據(jù)GraphPad生存分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組因心衰再次住院率明顯少于對照組，差異差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（19.42% vs 30.00%，OR 0.5004 95%Cl 0.2922-0.8570，P=0.0117）。如圖一所示：

圖1 累計無心衰再住院率

3 討論

HFmrEF是2016年ESC心力衰竭指南新提出的概念，約占心衰群體的10%-20%，隨著研究的深入，近年來研究表明發(fā)現(xiàn)HFmrEF在臨床特點(diǎn)、預(yù)后等方面與HFpEF和HFrEF存在著明顯的差異，已經(jīng)成為國內(nèi)外研究者的熱點(diǎn)[6]。Choi K等人的一項研究顯示HFmrEF也是多種心臟疾病終末階段，死亡率較高并且強(qiáng)調(diào)心衰相關(guān)藥物治療是其最基本的治療方案，延長無癥狀生存時間、降低再次入院率、死亡率是其最終目的[7]，LI D等[8]人認(rèn)為傳統(tǒng)的抗心衰藥物包括螺內(nèi)酯、呋塞米、β受體阻滯劑、ACEI或ARB等藥物雖能改善HFmrEF患者的臨床癥狀，但臨床實(shí)踐證明并不能降低患者入院率和死亡率，為尋找一種新型的抗心衰藥物改善HFmrEF患者的預(yù)后，因此ARNI成為人們研究的熱點(diǎn)，PARADIGM-HF研究顯示ARNI比依那普利更能改善HFrEF患者的預(yù)后，降低了再次住院率（21%）和心血管死亡率（20%）[9]，雖有研究報告ARNI能改善心肌梗死后的心肌纖維化較纈沙坦明顯，但對于HFmrEF鮮有實(shí)驗(yàn)證明ARNI比傳統(tǒng)的抗心衰藥物有明顯作用[10]，因此本文通過比較ARNI和傳統(tǒng)心衰藥物對HFmrEF的療效，為臨床治療HFmrEF心衰患者提供一種依據(jù)。

LVEF及FS反應(yīng)左心室收縮功能，NT-proBNP可以反應(yīng)心室容量以及室壁張力，兩者均可以評估心衰嚴(yán)重程度[11]，NT-proBNP的升高及LVEF及FS的下降更能反應(yīng)心衰患者發(fā)生不良反應(yīng)事件的增加[12]，而ARNI是由腦啡肽酶抑制劑構(gòu)成，腦啡肽酶抑制劑能夠提高心房鈉尿肽水平，心肌損傷時便會升高[13]，本研究顯示，隨著治療時間的延長，兩組患者的NT-proBNP呈逐漸下降的趨勢，而LVEF及FS均呈上升趨勢，但試驗(yàn)組效果更明顯，因此ARNI比傳統(tǒng)的心衰藥物治療效果明顯。

在現(xiàn)代“生物-心理-社會”醫(yī)學(xué)模式下，治療心衰患者不僅僅是改善患者的臨床癥狀，更主要的是緩解患者因疾病帶來的心理層面的痛苦，讓患者擁有更高的生活質(zhì)量，KCCQ評分表是評估心衰患者生活質(zhì)量的獨(dú)立獨(dú)立因子[14]，在隨訪期間兩組患者KCCQ評分表均逐漸升高，試驗(yàn)組升高的幅度較對照組明顯，因此試驗(yàn)組的臨床療效較對照組明顯。而心衰再入院和心血管事件均能反應(yīng)中間值心衰的預(yù)后，Hobbs F等[15]人的研究表明HFmrEF患者的5年死亡率高達(dá)26%，因此降低再次住院率和心血管死亡率是治療中間值心衰的重要方式，PARADIGM-HF研究顯示ARNI比卡托普利在降低HFrEF患者因心衰再次住院率和心血管死亡率效果明顯[9]，但目前關(guān)于ARNI對HFmrEF患者的療效尚未有定論，本研究在隨訪期間，因心衰再住院率和終點(diǎn)事件發(fā)生率ARNI明顯低于傳統(tǒng)的心衰藥物，表明ARNI同樣能改善HFmrEF患者的預(yù)后。B?hm M等[16]人的研究結(jié)果顯示ARNI具有很好的安全性，Jessup M等[17]研究表明ARNI與ACEI藥物相比，能夠不增加低血壓、血管性水腫、腎功能損害、高鉀血癥等不良反應(yīng)。本研究兩組患者均未發(fā)生心血管死亡事件，可能跟隨訪時間較短與納入的樣本量較少有關(guān)，但試驗(yàn)組與對照組相比，不良事件發(fā)生率較低，ARNI具有很好的安全性。

綜上所述，在HFmrEF患者中，沙庫巴纈沙坦比傳統(tǒng)的心衰藥物更能明顯改善心衰患者的預(yù)后，降低再住院的風(fēng)險和心血管死亡事件，改善心功能，因此沙庫巴纈沙坦有很好的運(yùn)用前景。