丙戊酸鈉致頑固性低蛋白血癥性腹水個案報道并文獻復習

楊會敏，劉絲蓀，王 芬

1. 江西省婦幼保健院急診科（南昌 330006）

2. 南昌大學附屬婦幼保健院急診科（南昌 330006）

3. 南昌大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科（南昌 330006）

腹水及低蛋白血癥是臨床常見癥狀之一，其病因主要有腫瘤性、結(jié)核性、肝源性等，而藥物性低蛋白血癥性腹水極為罕見。丙戊酸鈉作為傳統(tǒng)的抗癲癇藥物（anti epileptic drugs，AEDs），常見的不良反應(yīng)有皮膚損害、肝損害、血小板及白細胞降低等，鮮有導致低蛋白血癥及腹水的病例。本文對南昌大學第一附屬醫(yī)院收治的一例丙戊酸鈉相關(guān)的頑固性低蛋白血癥性腹水病例進行報道，旨在提醒醫(yī)務(wù)人員丙戊酸鈉和低蛋白血癥及腹水之間可能存在的關(guān)聯(lián)。

1 臨床資料

患者，女，43歲，因反復腹脹3月余，加重半月由外院轉(zhuǎn)入。既往癲癇病史16年，一直口服丙戊酸鈉緩釋片（750 mg bid）抗癲癇治療，病情控制良好，G4P3。查體：蛙狀腹，軟，無壓痛，無反跳痛，移動性濁音陽性，聽診腸鳴音正常，?？撇轶w無異常。入院腹水細胞學（-）。血常規(guī)：白細胞（2.85×109/L）、紅細胞（2.40×1012/L）、血紅蛋白（78 g/L）。血生化：總蛋白（57.1 g/L）、白蛋白（23.4 g/L）、腫瘤標志物（CA125: 174.20 U/mL），大小便常規(guī)大致正常，結(jié)核感染T細胞斑點試驗（T-spot）陰性。

因腹水原因不明、影像學提示惡性腫瘤，于入院第6天行腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)中見雙側(cè)卵巢外觀正常，因大網(wǎng)膜與腹膜致密粘連，行大網(wǎng)膜活檢，術(shù)后病理示大網(wǎng)膜炎癥性病變。術(shù)后恢復欠佳，靜脈輸注人血白蛋白（10 g bid）糾正低蛋白血癥。入院第7天復查血常規(guī)及血生化，監(jiān)測白細胞與白蛋白（圖1、圖2）。入院第8天患者訴胸悶氣憋，胸腔彩超提示雙側(cè)胸腔積液（左側(cè)深度7.7 cm，右側(cè)深度6.6 cm），心臟彩超提示少量心包積液。因患者有癲癇病史，長期口服丙戊酸鈉緩釋片，神經(jīng)內(nèi)科會診認為患者白細胞低，可能為藥物不良反應(yīng)，囑監(jiān)測丙戊酸鈉血液濃度，并換用左乙拉西坦（500 mg qd）控制癲癇，并繼續(xù)監(jiān)測白細胞及白蛋白。

圖1 患者入院后白細胞變化情況Figure 1. Changes of white blood cells after admission

圖2 患者入院后白蛋白與總蛋白變化情況Figure 2. Changes of albumin and total protein after admission

因患者病情逐漸加重，腹水原因不明，持續(xù)輸注白蛋白后仍進行性下降，于入院第11天行多學科會診。結(jié)論如下：①患者持續(xù)低蛋白血癥，腹水原因不明，建議完善胸腹水常規(guī)生化及染色體和抗酸染色檢查，排除淋巴漏，可行核素掃描進一步檢查，并反復多次檢查胸腹水。②低蛋白血癥最常見原因考慮為肝硬化，但結(jié)合患者檢驗及全腹CT提示不支持肝硬化診斷，患者乙肝核心抗體陽性，但仍不能除外病毒性感染，建議完善高敏乙肝DNA檢驗進一步除外乙型肝炎，繼續(xù)完善其他類型病毒性肝炎鑒別診斷。③患者T-spot檢查陰性，考慮結(jié)核的可能性不大，其病情復雜，需考慮較少發(fā)生的真菌感染可能，建議進行胸腹水真菌培養(yǎng)。④患者平素無發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛、皮疹、口腔潰瘍、光過敏、雷諾現(xiàn)象等，也無口干、眼干、牙齒片狀脫落等，檢查抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陰性、抗核抗體（anti-nuclear antibody，ANA）核顆粒型陽性，ANA14項、伴抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）陰性，繼續(xù)完善核心磷脂抗體、抗β2糖蛋白1抗體、狼瘡抗凝物檢查排除免疫系統(tǒng)疾病。⑤患者外院全腹部CT提示有多發(fā)腫大淋巴結(jié)，建議復查全腹部CT（平掃+增強），可行PET-CT檢查進一步查找病因，進行網(wǎng)織紅細胞檢查、骨髓穿刺、骨髓活檢等排除血液系統(tǒng)疾病，進行下腔靜脈、門靜脈、肝靜脈彩超排除布-加綜合征。⑥患者長期服用丙戊酸鈉緩釋片（750 mg bid），其有致血常規(guī)三系減少等不良反應(yīng)，但致腹水病例極罕見，丙戊酸鈉血藥濃度為99.51 ng/mL，屬于正常范圍，已改用左乙拉西坦，建議監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能，密切觀察病情變化。

完善并執(zhí)行多學科會診意見。胸水培養(yǎng)、胸水染色體、HBV-DNA均陰性，門靜脈、肝靜脈、下腔靜脈彩超均無異常。胸腔穿刺置管引流，繼續(xù)補充白蛋白，于入院第10天停用丙戊酸鈉緩釋片，改用左乙拉西坦，繼續(xù)監(jiān)測血常規(guī)及白蛋白（圖1、圖2）。

改用左乙拉西坦后，患者病情較前逐漸好轉(zhuǎn)，腹水消失，于入院第21天出院。出院后2周復查：精神食欲可，彩超示右側(cè)附件區(qū)可見一大小約2.3 cm×1.8 cm無回聲區(qū)，邊清壁薄，左側(cè)附件區(qū)未見明顯異?；芈?，腫瘤標志物（CA125：32.7 U/mL），血常規(guī)及血生化均正常范圍。本研究報告病例已獲患者及家屬知情同意。

2 討論

結(jié)合本例患者實際情況分析低蛋白血癥性腹水的常見原因[1-4]：①肝硬化，本例患者乙肝五項陰性，HBV-DNA陰性，CT未提示肝臟形態(tài)改變，故可排除。②結(jié)核性腹水，該患者李凡他試驗陽性，但血清及腹水T-spot以及結(jié)核菌素（PPD）均陰性，且患者無發(fā)熱，胸部CT無結(jié)核表現(xiàn)，可排除。③惡性腫瘤，患者腹水，CA125升高，全腹CT提示惡性腫瘤，后穹窿穿刺染色體檢（-），腹水細胞學（-），行腹腔鏡探查后仍無惡性證據(jù)，術(shù)中活檢病理示為炎癥性病變，多次送胸腹水亦無惡性證據(jù)，故不支持。④心源性腹水，患者ECG正常，心臟彩超提示少許心包積液，證據(jù)不充分。⑤腎源性腹水，患者無腎臟病史，尿蛋白陰性，腎功能及泌尿系彩超及CT均正常，可排除。⑥布-加綜合征，患者門靜脈、肝靜脈、下腔靜脈內(nèi)均未見異常，可排除。⑦自身免疫性疾病，自身抗體檢查陰性，也不支持。

鑒于該患者病情復雜，結(jié)合癲癇病史，長期口服丙戊酸鈉16年，換用藥物后，腹水及低蛋白血癥明顯好轉(zhuǎn)，考慮該患者出現(xiàn)了口服丙戊酸鈉的罕見并發(fā)癥。AEDs是治療癲癇最重要和最基本的手段，可分為傳統(tǒng)AEDs和新型AEDs[5-7]。傳統(tǒng)AEDs藥物治療窗窄，易發(fā)生特異體質(zhì)反應(yīng)，如嚴重的皮膚損害、肝損害、血小板減少、再生障礙性貧血等[8-16]。丙戊酸鈉屬于傳統(tǒng)AEDs，其副作用有：①皮膚黏膜，包括皮疹、瘙癢、藥物超敏綜合征、中毒性表皮溶解壞死等，可能是由于丙戊酸鈉充當半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成半抗原-載體復合物，由位于淋巴結(jié)和其他組織中的主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）中的抗原呈遞細胞處理，從而刺激T細胞產(chǎn)生，引起臨床表現(xiàn)，或藥物直接和免疫受體結(jié)合刺激特定的T細胞，引起變態(tài)反應(yīng)[12,17]。②神經(jīng)系統(tǒng)，包括嗜睡、頭暈、共濟失調(diào)等[18]，機制是丙戊酸鈉抑制腺苷酸環(huán)化酶，阻礙環(huán)磷酸腺苷合成，引起頭暈、共濟失調(diào)等不良反應(yīng)，此外，丙戊酸鈉降低體內(nèi) α-酮戊二酸含量，抑制肉堿的生成導致代謝紊亂[6,9,19]。③消化系統(tǒng)，惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能異常等，可能與藥物在體內(nèi)產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物有關(guān)，其代謝產(chǎn)物2-丙基-4-戊烯酸可抑制線粒體β氧化，引起肝細胞脂質(zhì)沉積和空泡變性，誘導肝臟氧化應(yīng)激物質(zhì)增多和使谷胱甘肽耗竭，還使線粒體游離輔酶A和游離肉堿減少，影響糖異生、脂酸氧化和合成等代謝途徑而導致肝損傷[6,20-21]。④血液系統(tǒng)，包括血小板和白細胞減少等[22]，可能是因為丙戊酸鈉直接抑制造血系統(tǒng)，引起惡血質(zhì)[6,23]，亦可能是丙戊酸鈉影響促凝和抗凝血因素，降低了凝血因子、纖維蛋白原的水平以及血小板計數(shù)，導致血液毒性[24-25]，同時丙戊酸鈉抑制血小板膜上的花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和血栓素，抑制血小板聚集，引起血液系統(tǒng)凝血功能障礙[26]。⑤其他，如體重改變、視覺異常等。

AEDs的不良反應(yīng)經(jīng)減量或停藥后可恢復，但對于治療窗較窄或具有非線性藥物代謝動力學特征的AEDs，如卡馬西平、丙戊酸鈉等，應(yīng)注意監(jiān)測血藥濃度，避免出現(xiàn)藥物過量或中毒。研究表明，不良反應(yīng)發(fā)生率隨著濃度增加而上升[6,13,27]。該患者丙戊酸鈉濃度為99.51 ng/mL，而正常范圍為50～100 ng/mL。患者白細胞下降，頑固性低蛋白血癥，伴腹水，更換AEDs后，白細胞及白蛋白均逐漸恢復，故考慮該患者出現(xiàn)了丙戊酸鈉罕見并發(fā)癥。

綜上所述，本患者病情復雜，診斷困難，輔助檢查未見明顯陽性，常見的腹水病因已排除，腹腔鏡探查亦未能明確病因。結(jié)合病史，考慮該患者出現(xiàn)了丙戊酸鈉罕見并發(fā)癥，后續(xù)治療證實了該診斷。通過本病例提醒臨床醫(yī)師在使用丙戊酸鈉的過程中應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能情況，必要時行血藥濃度監(jiān)測，盡量減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。