耐藥肺結(jié)核高危人群左氧氟沙星耐藥情況及其logistic回歸分析

馬清艷，侯莉莉，侯永華，劉曉飛，王 維

(河北省胸科醫(yī)院1結(jié)核四科，2內(nèi)分泌科，3胸一科，石家莊 050041)

肺結(jié)核是一個(gè)世界公共衛(wèi)生問題，多數(shù)患者經(jīng)短程督導(dǎo)治療可治愈，但近年來由于結(jié)核分枝桿菌耐藥增多為臨床治療帶來了極大挑戰(zhàn)[1-3]。許怡等[4]對(duì)河北省五市結(jié)核病患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)初治患者耐藥率和耐多藥率分別為26.6%、13.5%，復(fù)治患者耐藥率和耐多藥率分別為59.7%、53.4。白大鵬等[5]對(duì)2006－2017 年天津市結(jié)核分枝桿菌耐藥性分析指出，12 年間總耐藥率呈逐漸下降趨勢(shì)，但近兩年有所回升，耐多藥率偏高。戴仲秋等[6]對(duì)四川大學(xué)華西醫(yī)院的結(jié)核分枝桿菌耐藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，分枝桿菌復(fù)合群總耐藥率為37.69%，但對(duì)二線抗結(jié)核藥物耐藥情況不容樂觀，尤其是復(fù)治患者對(duì)二線抗結(jié)核藥物耐藥率均超過20%。左氧氟沙星是第三代喹諾酮類藥物，與其他抗結(jié)核藥物之間無交叉耐藥，主要用于耐藥結(jié)核病尤其是耐多藥及對(duì)一線藥物不耐受的結(jié)核病患者的治療[7-8]。但左氧氟沙星抗菌譜廣泛，在抗感染治療中應(yīng)用較多，其耐藥情況需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。本研究對(duì)河北省胸科醫(yī)院182 例耐藥肺結(jié)核高?；颊咦笱醴承悄退幥闆r進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并分析其影響因素，為臨床防治提供科學(xué)指導(dǎo)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月－2020年12月在河北省胸科醫(yī)院就診的耐藥肺結(jié)核高?；颊?82 例為研究對(duì)象，男性143例，女性39例；年齡17～75歲，平均年齡（51.03±7.11）歲；人口類型：常住人口：166 例，流動(dòng)人口16 例；體質(zhì)指數(shù)（BMI）17～26 kg/m2，平均（22.89±1.11）kg/m2；家庭月人均月收入600～6890元，平均（2639.02±541.13）元；病程2 個(gè)月～20 年，平均（7.63±3.24）年；文化程度：初中及以下85 例，中專及高中58 例，大專及以上39 例；吸煙105 例；有并發(fā)癥91例；肺結(jié)核患者接觸史：有155例，無23例，不確定4 例；空洞77 例；咯血或血痰39 例；咳嗽時(shí)間≥3 周157 例；雙肺受累野數(shù)≤5 個(gè)129 例，6 個(gè)53 例；左氧氟沙星應(yīng)用時(shí)間0.2～12 個(gè)月，平均（5.12±2.03）個(gè)月；治療情況：初治43 例，復(fù)治139 例，包括治療2 或3 個(gè)月末痰涂片陽性、初治失敗、復(fù)發(fā)、復(fù)治失敗患者，痰涂片陽性，排除伴有嚴(yán)重心血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病、合并糖尿病或全身感染者。 患者、家屬知情本研究，簽署同意書。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法取晨痰、纖支鏡灌洗液，參照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程(第4 版)》[9]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行結(jié)核桿菌培養(yǎng)，2～8 w 出現(xiàn)陽性菌落后涂片，確認(rèn)為結(jié)核分枝桿菌后進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)，檢測(cè)異煙肼、利福平、乙胺丁醇及鏈霉素4 種一線抗結(jié)核藥物和二線抗結(jié)核藥物左氧氟沙星，判斷臨界值為1%。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 耐藥肺結(jié)核高危人群左氧氟沙星耐藥情況統(tǒng)計(jì)耐藥肺結(jié)核高?；颊咦笱醴承悄退幝?。耐藥類型判斷標(biāo)準(zhǔn)：耐多藥，至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥；多耐藥，對(duì)一種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥但不包括同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥；一線藥物單耐藥，對(duì)一種一線抗結(jié)核藥物耐藥。

1.3.2 耐藥肺結(jié)核高危人群左氧氟沙星耐藥相關(guān)因素 統(tǒng)計(jì)是否左氧氟沙星耐藥的肺結(jié)核患者的一般情況，包括性別、年齡、人口類型、文化程度、家庭人均月收入、BMI、病程、是否吸煙、有無并發(fā)癥、肺結(jié)核患者接觸史、咳嗽時(shí)間、咯血或血痰、是否有空洞、治療情況（初治、復(fù)治）、左氧氟沙星應(yīng)用時(shí)間、雙肺受累肺野數(shù)。采用胸部X 射線檢查，以第2、4 肋骨前端下緣水平線為界，將雙肺分為上、中、下3 野，記錄雙肺受累肺野數(shù)及是否有空洞。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)數(shù)資料以率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等資資料采用秩和檢驗(yàn)，采用Logistic回歸方程進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 耐藥肺結(jié)核高危人群左氧氟沙星耐藥情況182 例耐藥肺結(jié)核高?；颊咧?0 例出現(xiàn)左氧氟沙星耐藥，占比21.98%，其中耐多藥25例，占比最高，為62.50%；多耐藥9例，占比22.50%；一線藥物均敏感5例，占比12.50%；一線藥物單耐藥1例，占比2.50%。

2.2 耐藥肺結(jié)核高危人群左氧氟沙星耐藥的單因素分析是否左氧氟沙星耐藥的肺結(jié)核患者的性別、年齡、人口類型、BMI、家庭人均月收入、文化程度、接觸史、是否吸煙或咳嗽時(shí)間≥3 w、有無并發(fā)癥及咯血或血痰情況對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），左氧氟沙星耐藥患者病程、左氧氟沙星應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)于非左氧氟沙星耐藥患者，空洞及復(fù)治占比、雙肺受累野數(shù)、左氧氟沙星低劑量占比多于非左氧氟沙星耐藥患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 耐藥肺結(jié)核高危人群左氧氟沙星耐藥的單因素分析/例（%）

2.3 左氧氟沙星耐藥的單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義項(xiàng)目賦值將病程、空洞、治療情況、左氧氟沙星應(yīng)用時(shí)間、雙肺受累野數(shù)作為自變量，是否出現(xiàn)左氧氟沙星耐藥作為因變量，具體賦值見表2。

表2 左氧氟沙星耐藥的單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義項(xiàng)目賦值

2.4 左氧氟沙星耐藥的多因素分析經(jīng)多因素Lo?gistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，空洞、治療情況、左氧氟沙星應(yīng)用時(shí)間、雙肺受累野數(shù)、左氧氟沙星劑量是左氧氟沙星耐藥的影響因素（P<0.05），見表3。

表3 左氧氟沙星耐藥的多因素分析

3 討論

耐藥結(jié)核病患者治療困難，同時(shí)作為高度傳染源在易感人群中傳播耐多藥結(jié)核菌，部分患者可能直接感染耐藥結(jié)核分枝桿菌，造成嚴(yán)重流行病和公共衛(wèi)生隱患[10-11]。遏制耐藥結(jié)核病的流行是目前控制結(jié)核病傳播的關(guān)鍵。而耐藥數(shù)據(jù)不僅是臨床用藥、效果評(píng)價(jià)的重要依據(jù)，更是結(jié)核病控制工作的重要指標(biāo)。因此，明確肺結(jié)核患者耐藥情況、耐藥類型對(duì)了解肺結(jié)核傳播、流行規(guī)律具有積極意義，有助于制定針對(duì)性的防控措施。

本研究結(jié)果顯示，182 例耐藥肺結(jié)核高?；颊咧凶笱醴承悄退幷急葹?1.98%，其中耐多藥超過半數(shù)，因此在應(yīng)用左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核患者前建議行左氧氟沙星藥敏試驗(yàn)，同時(shí)肺結(jié)核患者應(yīng)積極進(jìn)行覆蓋一線、二線抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)及耐藥篩查，而不僅僅是依據(jù)年齡、生活習(xí)慣、高危因素等進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性篩查、用藥。氟喹諾酮類藥物在臨床廣泛應(yīng)用于治療各系統(tǒng)的感染，是治療泌尿系統(tǒng)感染、社區(qū)獲得性肺炎的首選藥物，但氟喹諾酮類藥物的不規(guī)范使用導(dǎo)致其耐藥性增加，其中左氧氟沙星耐藥性亦不容樂觀[12-15]。目前左氧氟沙星在治療結(jié)核病時(shí)缺乏應(yīng)用規(guī)范，若患者在未明確診斷肺結(jié)核時(shí)盲目應(yīng)用左氧氟沙星藥物經(jīng)驗(yàn)性抗感染，不僅會(huì)增加左氧氟沙星耐藥風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)增加肺結(jié)核診斷延誤，嚴(yán)重增加患者精神、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，若結(jié)核病高發(fā)人群出現(xiàn)病因未明確的呼吸系統(tǒng)感染時(shí)盡量避免選用有抗結(jié)核作用的左氧氟沙星等抗生素控制感染。

本研究發(fā)現(xiàn)，無空洞患者、復(fù)治患者、雙肺受累野數(shù)為6 個(gè)患者左氧氟沙星耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著升高，且隨著左氧氟沙星應(yīng)用時(shí)間增加，發(fā)生左氧氟沙星耐藥的風(fēng)險(xiǎn)呈倍數(shù)升高，而高劑量應(yīng)用左氧氟沙星可顯著降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究表明，空洞肺結(jié)核、復(fù)治、雙肺受累野數(shù)較多均會(huì)導(dǎo)致肺結(jié)核患者肺部感染其他病原菌的風(fēng)險(xiǎn)增加，主要是因空洞肺結(jié)核、雙肺受累野數(shù)較多患者肺部損傷更嚴(yán)重，肺組織完整性受損，導(dǎo)致病原菌更易定植、生長(zhǎng)，而復(fù)治患者不僅具有病程長(zhǎng)、病變程度高、病灶范圍廣等特點(diǎn)，且治療期間抗結(jié)核藥物應(yīng)用較多，致使機(jī)體免疫功能惡化[16-17]。而常規(guī)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌導(dǎo)致的肺部感染患者，多數(shù)醫(yī)生在未進(jìn)行藥敏試驗(yàn)的情況下可能會(huì)選用左氧氟沙星抗感染，增加其耐藥風(fēng)險(xiǎn)。存在空洞及雙肺受累野數(shù)為6 個(gè)的肺結(jié)核患者病情更嚴(yán)重，多數(shù)患者經(jīng)常規(guī)一線抗結(jié)核藥物治療后可能無法痊愈，甚至痊愈后再次復(fù)發(fā)，多為復(fù)治患者，對(duì)一線抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性較明顯，因此會(huì)選用左氧氟沙星治療，而隨著用藥時(shí)間的增加，會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥。此外，有研究表明，與其他喹諾酮類藥物一樣，左氧氟沙星在抗結(jié)核桿菌中呈劑量、濃度依賴性。因此，左氧氟沙星劑量及血藥濃度較低時(shí)往往因無法達(dá)到最佳治療效果而致疾病遷延不愈，易形成耐藥。結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生耐藥性原因不僅與染色體上的直接基因突變有關(guān)，還與部分人為因素密切相關(guān)，如治療不充分、失敗方案中加用單一用藥、患者依從性差等[18-19]。張琳等[20]對(duì)115 例復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者耐藥狀況及耐藥原因分析，但單一耐左氧氟沙星達(dá)12.09%，為單耐藥率最高的抗結(jié)核藥物，耐藥原因主要有醫(yī)源性因素57.14%、患者自身因素28.57%、藥物因素占14.29%。范向陽等[21]對(duì)不同劑量左氧氟沙星治療耐利福平肺結(jié)核效果研究發(fā)現(xiàn)，0.6 g/d時(shí)效果較好，且可滿足用藥安全性原則。由此可見規(guī)范使用抗結(jié)核藥物，強(qiáng)化直接督導(dǎo)下的短程化療（DOTS）策略，足量用藥的同時(shí)加強(qiáng)對(duì)患者的健康知識(shí)宣教，強(qiáng)化督導(dǎo)管理，不僅要促使其明白到專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)診治的重要性，還要提高其用藥依從性，預(yù)防耐藥菌株的產(chǎn)生。

綜上所述，受空洞、治療情況、左氧氟沙星應(yīng)用時(shí)間、雙肺受累野數(shù)等因素影響，耐藥肺結(jié)核高危人群左氧氟沙星耐藥率較高，臨床治療時(shí)可結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果將左氧氟沙星與其他有效、敏感藥物聯(lián)合用藥，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)耐藥情況，以減少獲得性耐藥菌的產(chǎn)生和流行。但對(duì)左氧氟沙星耐藥的結(jié)核菌能否應(yīng)用更高級(jí)別的氟喹諾酮類藥物治療，仍需更多研究進(jìn)一步深入探究。