高尿酸血癥不一定會(huì)誘發(fā)痛風(fēng)

其其日力格 小芳包納日斯

【摘要】高尿酸血癥是痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素。但大部分高尿酸血癥患者從未有痛風(fēng)發(fā)作，而有些痛風(fēng)患者尿酸正常。這就提出了一個(gè)難題，血清尿酸（SUA）在痛風(fēng)發(fā)作中的真正作用。由于尿酸在體內(nèi)具有抗氧化特性和促炎癥的雙重作用，因而尿酸置于平衡新陳代謝的微妙地位。痛風(fēng)是一種多因素代謝疾病，其發(fā)病機(jī)制不應(yīng)僅依賴于高尿酸血癥。

【關(guān)鍵詞】尿酸;高尿酸血癥;尿酸鈉晶體;痛風(fēng)

1. 前言

并非所有高尿酸血癥患者都會(huì)患痛風(fēng)，僅高達(dá)36%的患者發(fā)展為痛風(fēng)，而且并非所有痛風(fēng)患者都患有高尿酸血癥。高達(dá)76%的無癥狀高尿酸血癥患者找不到MSU晶體沉積。痛風(fēng)的典型進(jìn)展可以從沒有MSU結(jié)晶沉積的高尿酸血癥開始，到?jīng)]有癥狀性痛風(fēng)的結(jié)晶沉積，到急性痛風(fēng)發(fā)作和痛風(fēng)石，再到慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，但是痛風(fēng)和高尿酸血癥之間的相關(guān)性是松散的。

2.尿酸和痛風(fēng)

尿酸是人類外源性和內(nèi)源性嘌呤代謝的最終分解代謝產(chǎn)物。SUA水平可以通過飲食攝入、體內(nèi)嘌呤代謝、腎臟分泌和腸道退化來反映。在體內(nèi)，它在神經(jīng)退行性阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、多發(fā)性硬化癥中提供神經(jīng)保護(hù)優(yōu)勢(shì)，并作為抑郁癥的標(biāo)志物。SUA可作為預(yù)測(cè)甲狀腺功能不良的危險(xiǎn)因素或營(yíng)養(yǎng)不良的指標(biāo)。它還激活健康受試者的炎癥和氧化機(jī)制作用，是肺功能病理性衰退的保護(hù)因子或非酒精性脂肪肝的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。異常的SUA水平，無論是高還是低，都會(huì)增加死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。尿酸還是一種抗氧化劑，也是單線態(tài)氧和自由基的有效清除劑。在獻(xiàn)血者血液中補(bǔ)充尿酸可以維持儲(chǔ)存的紅細(xì)胞的抗氧化保護(hù)作用。減少SUA可降低其對(duì)輻射損傷的保護(hù)作用，降低骨密度或?qū)︻愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)流失的保護(hù)作用。除了它的保護(hù)作用，過度飽和的SUA鈉會(huì)沉積在關(guān)節(jié)、軟組織、骨骼、皮膚等部位，隨著MSU晶體形成痛風(fēng)石并引發(fā)痛風(fēng)劇烈疼痛。與痛風(fēng)持續(xù)時(shí)間相比，慢性心力衰竭和糖尿病與膝蓋和腳踝中MSU晶體沉積增加的關(guān)系更為密切。由于減少SUA可能不是消除痛風(fēng)發(fā)作的唯一方法，SUA水平，本質(zhì)上應(yīng)該是體內(nèi)氧化悖論的指標(biāo)。

3. SUA和MSU對(duì)炎癥的不同反應(yīng)和引發(fā)途徑

痛風(fēng)發(fā)作的主要是MSU晶體誘導(dǎo)的無菌性炎癥，而尿酸是MSU晶體誘導(dǎo)的組織炎癥的內(nèi)在抑制劑和體內(nèi)炎癥的直接促進(jìn)劑，這一點(diǎn)頗有爭(zhēng)議。高尿酸血癥可誘發(fā)炎癥或自身炎癥的激活狀態(tài)。它可以通過刺激炎癥因子如IL-6、IL-1β、TNF-α和CRP的產(chǎn)生來引發(fā)炎癥，或增強(qiáng)活性氧，或?qū)奘杉?xì)胞的直接促炎作用。雖然SUA晶體和MSU晶體都能刺激免疫反應(yīng)，但是已經(jīng)證明它們之間存在不同的途徑，從表觀遺傳調(diào)節(jié)、炎癥體激活到轉(zhuǎn)錄控制。從死亡細(xì)胞釋放的尿酸可以引發(fā)新的單核細(xì)胞并沉淀到MSU晶體上，導(dǎo)致更多的炎癥和組織損傷。痛風(fēng)與高尿酸血癥并存通常會(huì)導(dǎo)致更高的全身炎癥。還發(fā)現(xiàn)飲食或飲酒產(chǎn)生的脂質(zhì)可通過toll樣受體結(jié)合或改變葡萄糖和載脂蛋白代謝而激活NALP-3炎癥體，從而直接引發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。結(jié)合上述，可以假設(shè)，雖然高尿酸血癥可以刺激SUA晶體的形成和引發(fā)免疫反應(yīng)促進(jìn)痛風(fēng)發(fā)作，但與MSU晶體相比，它有不同的炎癥途徑。因此，高尿酸血癥可能不是痛風(fēng)發(fā)作的唯一決定因素，尤其是以炎癥的形式，甚至有些患者中沒有晶體形成。

4. 除高尿酸血癥外影響MSU晶體沉積的因素

盡管高尿酸血癥在MSU晶體的形成中起著關(guān)鍵作用，但影響組織中MSU結(jié)晶以誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作的其他因素也包括但不限于溫度、pH值、離子濃度、蛋白質(zhì)和各種結(jié)締組織條件以及二次成核形成。此外，滑液環(huán)境中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)也與MSU晶體的形成顯著相關(guān)。用降血脂藥降低血脂水平可同時(shí)降低SUA水平，這表明疏水環(huán)境的下降可提高SUA的溶解度，使易于被腎臟排泄，而不是形成MSU。骨關(guān)節(jié)炎可以改變軟骨表面，在受損和暴露組織中富含膠原的部位形成MSU晶體，手術(shù)組織損傷也可能誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。微生物組成的改變可能會(huì)導(dǎo)致痛風(fēng)的形成，這可能是由于體內(nèi)結(jié)石或晶體的生長(zhǎng)。所有這些證據(jù)可能表明，除高尿酸血癥之外，形成MSU晶體導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作通常還具有由的病理狀況引起的異常環(huán)境。

5. 高尿酸血癥的原因與痛風(fēng)無關(guān)

超過正常范圍的尿酸濃度增加可能不僅僅與痛風(fēng)發(fā)作有關(guān)，因?yàn)樵S多導(dǎo)致高尿酸血癥的因素與痛風(fēng)的形成無關(guān)或不重要。某些食物、狀態(tài)或藥物可能誘發(fā)高尿酸血癥。在腎功能不全或細(xì)胞損傷的情況下，SUA可通過改變腎功能而突然升高，從而導(dǎo)致高尿酸血癥。如利尿劑（噻嗪類）、抗驚厥藥（丙戊酸鈉和苯巴比妥）、環(huán)孢菌素、茶堿和吡嗪酰胺等藥物會(huì)增加SUA水平。情緒壓力、禁食或脫水也會(huì)增加SUA的濃度。雖然偶爾急性痛風(fēng)發(fā)作可能與藥物或病情有關(guān)，但SUA增強(qiáng)只能暫時(shí)持續(xù)。相反，SUA的突然減少也可能通過痛風(fēng)石上脫落的MSU的溶解而引發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。從根本上說，SUA水平可能只是非痛風(fēng)疾?。ㄈ缧难軗p害）的生物學(xué)標(biāo)志，但不是其發(fā)展的危險(xiǎn)因素。痛風(fēng)可以自行解決，癥狀會(huì)在幾天或幾周內(nèi)消失，但高尿酸血癥仍可能持續(xù)。因此，這些癥狀可能不會(huì)與SUA水平的降低并行。免疫反應(yīng)產(chǎn)生的抗尿酸抗體也可以預(yù)防或減少炎癥，以緩解痛風(fēng)發(fā)作癥狀。所有這些可能表明，許多導(dǎo)致高尿酸血癥的因素可能與痛風(fēng)發(fā)作無關(guān)或無關(guān)緊要。

6.結(jié)論

高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)作的主要危險(xiǎn)因素，但不是唯一的危險(xiǎn)因素。最近研究表明，痛風(fēng)的形成將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出高尿酸血癥在MSU晶體沉積中的作用，其致病機(jī)制包括尿酸和MSU激活各種炎癥途徑，繼發(fā)性SUA沉積的臨界條件，以及周圍組織的完整程度。高尿酸血癥伴隨上述因素引發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Schlesinger，N.;Norquist，J.M.Serumurate during acute gout.J.Rheumatol.2009，36，1287–1289.

[2]Meng，X.;Huang， X.Serum uric acid a depression biomarker. PLoS ONE 2020，15， e0229626.

[3]Lee，H.N.;Kim，A.Higher serum uric acid levels are associated with reduced risk of hiposteoporosis in postmenopausal women with rheumatoid arthritis.Medicine 2020，99，e20633.

[4]Pascart，T.;Ramon，A.Association of Specific Comorbidities with Monosodium Urate Crystal Deposition in Urate-Lowering Therapy-Naive GoutPatients： A Cross-Sectional Dual-Energy Computed Tomography Study.J.Clin.Med.2020，9，1295.

[5]Martinez-Reyes，C.P.;Manjarrez-Reyna，A.N.;Uric Acid Has Direct Proinflammatory Effects on Human Macrophages byIncreasing Proinflammatory Mediators and Bacterial Phagocytosis Probably via URAT1.Biomolecules2020，10，576.

[6]Cabau，G.;Crisan，T.O.Urate-induced immune programming： Consequences for goutyarthritis and hyperuricemia.Immunol.Rev.2020，294，92–105.

[7]Rasheed， H.; Stamp， L.K.Interaction of the GCKR and A1CF loci with alcohol consumption toinfluence the risk of gout. Arthritis Res.Ther.2017，19，161.

[8]Chhana，A.;Lee，G.Factors influencing the crystallization of monosodium urate： A systematic literature review.BMC Musculoskelet.Disord.2015，16，296.

[9]Dang， N.L.H.; Kim， J.K.Crystal-Induced Arthritis After Total Ankle Arthroplasty. J.Am.Podiatr.Med.Assoc.2019，109，159–161.

[10]Kubota， M. Hyperuricemia in Children and Adolescents： Present Knowledge and Future Directions.J.Nutr.Metab.2019，2019，3480718.