HPV分型檢測(cè)與宮頸癌防治的研究進(jìn)展

楊達(dá)平

【摘要】宮頸癌是我國(guó)女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，已經(jīng)嚴(yán)重威脅到女性健康。HPV感染是主要致病因素，并與基因型別關(guān)系密切。因此，開(kāi)展HPV分型檢測(cè)，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)臨床，在HPV疫苗接種、宮頸癌篩查、早診早治，降低宮頸癌死亡率等方面有重要意義。本文從HPV及其生物學(xué)特征、HPV感染與宮頸癌的關(guān)系、HPV分型檢測(cè)在宮頸癌防治中的臨床意義幾方面就HPV分型檢測(cè)與宮頸癌防治研究進(jìn)展作一綜述。

宮頸癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的《2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)》，全球新發(fā)宮頸癌604，127例，其中109，741例為我國(guó)患者，約占20%，并有59，060例病人死于宮頸癌，對(duì)我國(guó)婦女的生命健康和生活質(zhì)量造成了極大的危害。大量研究已經(jīng)證實(shí)，人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染是宮頸癌的主要病因，宮頸癌成為人類(lèi)歷史上唯一病因明確、可預(yù)防、及早處理可治愈的癌癥。為此，我國(guó)政府從普及HPV疫苗接種、宮頸癌篩查、宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌治療與管理三個(gè)層面著手制定和落實(shí)了三級(jí)防控措施，并不斷優(yōu)化完善，力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)“消除宮頸癌”的愿景。

1.HPV及其生物學(xué)特征

HPV一種無(wú)包膜的環(huán)狀雙鏈脫氧核糖核酸（DNA）病毒，直徑約55～60nm，為多面體形。病毒核心為病毒基因組，由上游調(diào)節(jié)區(qū)（NCR區(qū)）、早期轉(zhuǎn)錄區(qū)（E區(qū)）、晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)（L區(qū)）組成。E區(qū)分為 E1～E7開(kāi)放閱讀框架，主要編碼與病毒復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、調(diào)控和細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)的蛋白。L區(qū)分L1和L2，分別編碼主要衣殼蛋白和次要衣殼蛋白。目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HPV有206種亞型。

2.HPV感染與宮頸癌的關(guān)系

HPV是常見(jiàn)的病原體，約80%的人都曾感染過(guò)HPV，性接觸是HPV主要傳播途徑。研究證實(shí)，HPV持續(xù)感染是宮頸癌的主要病因，其發(fā)病機(jī)制是HPV寄生在受損的宮頸上皮內(nèi)，與宿主DNA整合，阻礙損傷上皮修復(fù)痊愈，引起宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN），繼而進(jìn)展為宮頸癌。流行病學(xué)研究顯示，不同HPV基因型的致病性存在顯著差異，臨床上根據(jù)HPV的致癌性，將其分為低危型和高危型兩種。HPV6、11、42、43、44屬低危型， 主要導(dǎo)致宮頸上皮低度病變和尖銳濕疣;HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82屬高危型，與宮頸癌關(guān)系密切。不同HPV基因型除了致病性存在顯著差異外，還具有很強(qiáng)的地域性，不同國(guó)家和地區(qū)HPV的感染率及基因型分布均存在差異。歐美主要致癌亞型為16、18、45、31和33，非洲為35、16、31、45和56，南美以16和58最常見(jiàn)，而亞洲的主要致癌亞型為16、18、33、58和52。我國(guó)約70%的宮頸癌患者源于16（感染率為79.6%，明顯高于國(guó)外）、18、58和52基因型感染所致，大多數(shù)地區(qū)，如上海、廣東、香港等地區(qū)常見(jiàn)基因型均為16、58、33、52、31、18和66，新疆地區(qū)16、52、58、6、18和11，臺(tái)灣地區(qū)16、18、31、33、35。

3. HPV分型檢測(cè)在宮頸癌防治中的臨床意義

大量研究發(fā)現(xiàn)，從高危型HPV感染到CIN并最終發(fā)展為宮頸癌，大約需要6-10年時(shí)間。因此，宮頸癌防治思路明確，就是針對(duì)HPV從感染到致癌的整個(gè)過(guò)程，從普及HPV疫苗接種、宮頸癌篩查、宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌治療與管理三個(gè)層面來(lái)進(jìn)行的。我國(guó)政府也制訂了宮頸癌三級(jí)防控策略，并不斷完善優(yōu)化。

（1）HPV分型檢測(cè)與HPV疫苗接種

大量臨床實(shí)踐已經(jīng)證實(shí)HPV疫苗接種是預(yù)防宮頸癌發(fā)病的有效方法。世界上第一例HPV疫苗于2006年在澳大利亞首先應(yīng)用于臨床，至今全球已有116個(gè)國(guó)家將HPV疫苗注射納入國(guó)家層級(jí)全國(guó)性防疫計(jì)劃。我國(guó)于2017年8月3日批準(zhǔn)了首個(gè)HPV疫苗在國(guó)內(nèi)上市應(yīng)用于臨床。目前應(yīng)用于臨床的HPV疫苗根據(jù)所針對(duì)病毒基因型的不同，分為二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)三種。二價(jià)疫苗針對(duì)16和18兩種病毒亞型;四價(jià)疫苗針對(duì)6、11、16和18四種亞型;九價(jià)疫苗用于6、11、16、18、31、33、45、52和58的預(yù)防。綜合前述研究結(jié)果，我國(guó)最常見(jiàn)的亞型為16、58、33、52、31、18和66，所以，我國(guó)婦女應(yīng)接種九價(jià)疫苗才能更好地起到預(yù)防宮頸癌的作用。

（2）HPV分型檢測(cè)在宮頸癌篩查中的作用

近年來(lái)，HPV檢測(cè)已成為宮頸病變篩查的主要項(xiàng)目。ASCCP宮頸癌防治指南也是以HPV分型檢測(cè)為導(dǎo)向進(jìn)行設(shè)計(jì)。婦女常規(guī)體檢時(shí)推薦HPV分型檢測(cè)聯(lián)合宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查（TCT），當(dāng)HPV16/18陽(yáng)性，直接進(jìn)行陰道鏡檢查;其他高危型陽(yáng)性，TCT異常者，進(jìn)行陰道鏡檢查并取活檢;其他高危型陽(yáng)性，TCT正常者，建議1年后復(fù)查，復(fù)查高危型HPV持續(xù)陽(yáng)性者，行陰道鏡檢查;HPV陰性，TCT正常者，可三年后再行常規(guī)篩查。董艷等對(duì)98例女性HPV檢測(cè)的研究，也證實(shí)患者感染HPV類(lèi)型對(duì)其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)度能做出預(yù)測(cè)，對(duì)指導(dǎo)受檢者明確下一步處理，或確定篩查時(shí)間間隔起到重要指導(dǎo)意義。

（3）宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌治療管理

隨著研究深入，HPV分型檢測(cè)在CIN和宮頸癌患者的治療中也起到越來(lái)越重要的作用。國(guó)內(nèi)研究顯示不同HPV基因型與宮頸癌組織學(xué)類(lèi)型密切相關(guān)，各組織學(xué)類(lèi)型宮頸癌中最常見(jiàn)HPV基因型分別為：鱗癌為16、58、18、52，腺癌為18，而小細(xì)胞癌中為18最常見(jiàn)。HPV45主要出現(xiàn)在浸潤(rùn)性宮頸鱗癌中，而51、68、66、31、35等亞型主要導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)瘤變。因此，對(duì)16、58、18、52和45等高致癌性HPV亞型感染的CIN患者，可適當(dāng)擴(kuò)大手術(shù)范圍。張廣鳳認(rèn)為，此類(lèi)患者確診后需及時(shí)予以治療，當(dāng)前治療方式包含破壞宮頸表面組織物理療法、切除宮頸組織手術(shù)方法，對(duì)于部分年齡高、無(wú)生育要求者可推薦全子宮切除，避免進(jìn)展為宮頸癌。對(duì)于宮頸癌患者，除根據(jù)FIGO分期選擇相應(yīng)宮頸癌根治術(shù)外，兩年內(nèi)需間隔3-4個(gè)月開(kāi)展1次復(fù)查，3-5年內(nèi)間隔6個(gè)月開(kāi)展1次復(fù)查，第6年開(kāi)始每年開(kāi)展1次復(fù)查，以預(yù)防宮頸殘端癌、陰道癌的發(fā)生。

4.小結(jié)

近年來(lái)，伴隨分子生物學(xué)有關(guān)技術(shù)不斷發(fā)展，HPV分型檢測(cè)的敏感度和特異度有了明顯提升，HPV分型檢測(cè)為臨床對(duì)宮頸癌的預(yù)防、早診早治及預(yù)后評(píng)估提供了重要的參考依據(jù)，在宮頸癌防治中將起到越來(lái)越重要的意義。

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