臨床影像綜合模型在透明細(xì)胞型肝癌精準(zhǔn)診斷中的價(jià)值

劉斌，孫君，陳楓，李宏軍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院放射科，北京 100069；*通信作者 李宏軍 lihongjun00113@126.com

肝細(xì)胞癌是肝臟常見的原發(fā)惡性腫瘤[1]。2019年WHO將肝細(xì)胞癌進(jìn)行細(xì)胞學(xué)分類，主要包括普通型、透明細(xì)胞型、硬化型、脂肪性肝炎樣型、粗粱實(shí)體型、嫌色細(xì)胞型、富于中性粒細(xì)胞型和富于淋巴細(xì)胞型[2]。透明細(xì)胞型肝癌是肝細(xì)胞癌中一種少見的病理亞型，患者總體生存率和無病變進(jìn)展生存率高于普通型肝細(xì)胞癌[3-4]。透明細(xì)胞型肝癌具有較高的體細(xì)胞突變率，可能對(duì)程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）或程序性細(xì)胞死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）等免疫治療更敏感[5]。目前研究多為透明細(xì)胞型肝癌預(yù)后或單純影像特征相關(guān)研究，缺乏關(guān)于透明細(xì)胞型肝癌術(shù)前診斷模型的報(bào)道。本研究擬分析透明細(xì)胞型肝癌的臨床和影像特征并構(gòu)建模型，并驗(yàn)證該模型術(shù)前對(duì)透明細(xì)胞型肝癌的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2012年6月—2020年5月首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院外科切除或肝移植術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)的42例透明細(xì)胞型肝癌及109例普通型肝細(xì)胞癌的資料，記錄患者的年齡、性別、臨床癥狀、肝炎史、血清甲胎蛋白水平等；CT圖像指標(biāo)包括腫瘤部位、最大徑、形態(tài)、邊界、腫瘤合并肝硬化情況、腫瘤CT平掃密度均勻性、腫瘤內(nèi)脂肪密度、腫瘤CT增強(qiáng)出現(xiàn)經(jīng)典強(qiáng)化情況、假包膜樣強(qiáng)化、CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期腫瘤周圍異常灌注、瘤內(nèi)動(dòng)脈征、門靜脈內(nèi)瘤栓情況、淋巴轉(zhuǎn)移情況等。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病灶均為單發(fā)；②術(shù)前2周內(nèi)進(jìn)行CT平掃聯(lián)合多期增強(qiáng)掃描。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前行肝動(dòng)脈栓塞或射頻消融等手術(shù)治療；②臨床、影像或病理資料不全。將所有病例按照7∶3隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，結(jié)果有77例普通型肝細(xì)胞癌和33例透明細(xì)胞型肝癌納入訓(xùn)練集用于建立Logistic模型，32例普通型肝細(xì)胞癌和9例透明細(xì)胞型肝癌作為驗(yàn)證集對(duì)建立的Logistic模型進(jìn)行驗(yàn)證。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：京佑科倫字〔2019〕086號(hào)），免除受試者知情同意。

1.2 CT檢查 所有患者術(shù)前采用GE 64 LightSpeed VCT機(jī)行CT平掃和多期增強(qiáng)掃描。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，自動(dòng)管電流，探測(cè)器準(zhǔn)直寬0.984 mm，視野36 cm×36 cm，矩陣512×512，旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.6 s，層間距和層厚均為5 mm，重建層厚0.625 mm。增強(qiáng)掃描：經(jīng)肘前靜脈以3 ml/s注射對(duì)比劑碘普羅胺，然后以30 ml生理鹽水沖管。動(dòng)脈期掃描采用Smart Prep對(duì)比劑跟蹤技術(shù)，門靜脈期延遲時(shí)間65 s，平衡期延遲時(shí)間180 s。所有患者掃描時(shí)均取仰臥位，掃描范圍為膈頂至肝下緣。

1.3 圖像分析 由2名腹部診斷專業(yè)主治及以上職稱的醫(yī)師采用盲法對(duì)腫瘤各影像指標(biāo)逐一進(jìn)行分析。如有分歧，協(xié)商后得出一致結(jié)論。肝細(xì)胞癌CT增強(qiáng)掃描經(jīng)典強(qiáng)化即“快進(jìn)快出”的強(qiáng)化方式[6]。腫塊在CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，在門靜脈期圖像上腫塊強(qiáng)化程度明顯減低，在平衡期圖像上腫塊強(qiáng)化程度進(jìn)一步減低（圖1）。腫瘤周圍異常灌注即CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期腫瘤出現(xiàn)灌注增強(qiáng)表現(xiàn)，平衡期呈等密度（圖2）[7]。瘤內(nèi)動(dòng)脈征即CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期腫瘤內(nèi)可見明確的動(dòng)脈血管影（圖3）[8]。

圖1 女，44歲，肝左葉普通型肝細(xì)胞癌。CT平掃示肝左葉類圓形稍低密度腫塊（箭，A）；增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期腫塊明顯強(qiáng)化（箭，B）；門靜脈期腫塊強(qiáng)化程度較動(dòng)脈期明顯減低（箭，C）；平衡期腫塊強(qiáng)化程度較門靜脈期進(jìn)一步減低（箭，D）

圖2 男，49歲，肝左葉內(nèi)側(cè)段與肝右葉普通型肝細(xì)胞癌。CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期腫瘤周圍局部可見異常灌注（箭，A）；平衡期瘤周異常灌注區(qū)呈等密度（箭，B）

圖3 男，65歲，肝右葉普通型肝細(xì)胞癌。CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期腫瘤內(nèi)可見動(dòng)脈血管影（箭）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Qr）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床和影像學(xué)指標(biāo)（P<0.05）納入Logistic模型。P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo)比較 訓(xùn)練集兩組患者年齡、性別、臨床癥狀、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），丙肝患病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 訓(xùn)練集兩組患者臨床指標(biāo)比較

2.2 影像學(xué)指標(biāo)比較 兩組腫瘤最大徑、部位、形態(tài)、邊界、腫瘤CT增強(qiáng)出現(xiàn)經(jīng)典強(qiáng)化情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤周圍異常灌注、CT增強(qiáng)出現(xiàn)假包膜樣強(qiáng)化和腫瘤合并肝硬化情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；CT平掃密度均勻性、腫瘤內(nèi)脂肪密度、門靜脈內(nèi)瘤栓及瘤內(nèi)動(dòng)脈征出現(xiàn)情況差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 訓(xùn)練集兩組患者影像指標(biāo)比較

2.3 Logistic模型的建立和驗(yàn)證 訓(xùn)練集的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示，是否患有丙肝、CT平掃腫瘤密度均勻性、腫瘤內(nèi)脂肪密度、門靜脈內(nèi)瘤栓情況、瘤內(nèi)動(dòng)脈征差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利用以上5項(xiàng)指標(biāo)建立鑒別透明細(xì)胞型肝癌和普通型肝細(xì)胞癌的Logistic模型，結(jié)果顯示Logistic模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集腫瘤分類準(zhǔn)確率分別為78.2%、75.6%，普通型肝細(xì)胞癌的真陽性率分別為83.1%、87.5%，透明細(xì)胞型肝癌的真陽性率分別為66.7%、33.3%。

3 討論

透明細(xì)胞型肝癌是肝細(xì)胞癌中一種少見的病理亞型，腫瘤內(nèi)透明細(xì)胞含量超過50%時(shí)可以診斷為透明細(xì)胞型肝癌[9]。透明細(xì)胞型肝癌患者1、3、5年總生存率分別為90.5%、71.4、57.1%，顯著高于普通型肝細(xì)胞癌（83.1%、62.3%、47.7%）[10]。Xu等[11]研究表明，透明細(xì)胞型肝癌的Edmondson分級(jí)是影響腫瘤預(yù)后的唯一獨(dú)立因素。張娜等[12]研究表明，透明細(xì)胞型肝癌的惡性程度較低，以手術(shù)切除為主；而普通型肝細(xì)胞癌比透明細(xì)胞型肝癌的惡性程度高，發(fā)現(xiàn)時(shí)一般為中晚期，多以肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)或局部消融術(shù)治療為主。Emile等[13]研究表明，透明細(xì)胞型肝癌與普通型肝細(xì)胞癌的性別、年齡、是否合并肝硬化、術(shù)前AFP水平和臨床癥狀無顯著差異。本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果基本一致。Liu等[14]研究表明，透明細(xì)胞型肝癌合并丙型肝炎率更高。本研究結(jié)果顯示，透明細(xì)胞型肝癌與普通型肝細(xì)胞癌的丙肝發(fā)生率有顯著差異，與既往研究基本一致。

透明細(xì)胞型肝癌與普通型肝細(xì)胞癌的腫瘤大小、增強(qiáng)模式、是否合并腫瘤破裂、是否合并門靜脈瘤栓和淋巴轉(zhuǎn)移等在CT或MRI上的表現(xiàn)無顯著差異，但透明細(xì)胞型肝癌假包膜樣強(qiáng)化比普通型肝細(xì)胞癌更常見[15]。本研究結(jié)果顯示，透明細(xì)胞型肝癌的假包膜樣強(qiáng)化率高于普通型肝細(xì)胞癌，但兩者無顯著差異。本研究中腫瘤內(nèi)合并門靜脈瘤栓情況有顯著差異，與既往研究結(jié)果不一致。陳楓等[16]研究表明，透明細(xì)胞型肝癌較普通型肝細(xì)胞癌脂肪變性更多。本研究中兩組腫瘤內(nèi)脂肪密度有顯著差異，透明細(xì)胞型肝癌瘤內(nèi)脂肪密度出現(xiàn)率高于普通型肝細(xì)胞癌，與既往研究結(jié)果基本一致[16]。本研究將兩組腫瘤的CT平掃腫瘤密度均勻性、瘤內(nèi)動(dòng)脈征及動(dòng)脈期腫瘤周圍異常灌注作為影像特征納入研究，結(jié)果顯示兩組腫瘤CT平掃腫瘤密度均勻性、瘤內(nèi)動(dòng)脈征有顯著差異。

本研究將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床影像指標(biāo)用于Logistic模型的建立和驗(yàn)證，模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集腫瘤總體分類準(zhǔn)確率和普通型肝細(xì)胞癌腫瘤分類準(zhǔn)確率尚可，對(duì)透明細(xì)胞型肝癌和普通型肝癌的術(shù)前精準(zhǔn)診斷有一定的指導(dǎo)價(jià)值。但本研究透明細(xì)胞型肝癌納入樣本量較少，且為單中心研究，有待聯(lián)合多中心進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量提高模型的診斷效能。