丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑?qū)θ焉锲诩谞钕俟δ芸哼M(jìn)患者妊娠結(jié)局的影響比較

鄧麗華，黃芳，楊蕊

(1. 廣東省連山壯族瑤族自治縣人民醫(yī)院藥劑科；2. 廣東省連山壯族瑤族自治縣人民醫(yī)院內(nèi)科；3. 廣東省連山壯族瑤族自治縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東清遠(yuǎn) 513200)

甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）是由于機(jī)體分泌甲狀腺激素過多導(dǎo)致的甲狀腺毒癥，為臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。研究顯示，甲亢作為妊娠期較常見的特殊并發(fā)癥，其發(fā)病率為0.2%左右[1]，若不及時(shí)治療會(huì)嚴(yán)重影響產(chǎn)婦及新生兒的健康。因此，研究其防治方法具有重要的臨床意義。臨床上妊娠期合并甲亢通常以硫脲咪唑類藥物如丙硫氧嘧啶（PTU）、甲硫咪唑（MMI）等進(jìn)行治療。但目前有關(guān)于這兩類藥物的評價(jià)褒貶不一，有研究認(rèn)為PTU 起效快且對新生兒的影響較少，安全性較高[2]；另有研究認(rèn)為MMI的療效較好，對孕婦的影響小[3]。因此本研究旨在比較丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑?qū)θ焉锲诩卓夯颊呒谞钕偎?、妊娠結(jié)局的影響和不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2020 年12 月廣東省連山壯族瑤族自治縣人民醫(yī)院收治的妊娠期甲亢患者102 例，按治療方式分為PTU 組和MMI 組，各51例。其中PTU組平均年齡（28.42±3.12）歲，甲亢病程（3.22±1.12）年，初產(chǎn)婦34例，經(jīng)產(chǎn)婦17例。MMI 組平均年齡（27.27±3.54）歲，甲亢病程（3.47±1.34）年，初產(chǎn)婦28例，經(jīng)產(chǎn)婦23例。兩組年齡、孕產(chǎn)次、甲亢病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》[4]中關(guān)于妊娠期合并甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診。排除標(biāo)準(zhǔn):①近3個(gè)月內(nèi)使用過對肝功能有損傷的藥物；②對丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑嚴(yán)重過敏者；③患有意識障礙或精神類疾病；④患有急性、慢性病毒性肝炎。本研究經(jīng)廣東省連山壯族瑤族自治縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法 PTU組患者接受丙硫氧嘧啶片（德國赫爾布蘭德制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20150035，規(guī)格：50 mg/片）口服治療，100 mg/次，3 次/d，病情得到控制后逐漸減至50 mg/次，2 次/d；MMI 組患者接受甲硫咪唑片（默克制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J2017078，規(guī)格10 mg/片）口服治療，10 mg/次，3次/d，病情得到控制后改為10 mg/次，2次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組以下指標(biāo)：①妊娠結(jié)局；②母體不良反應(yīng)；③甲狀腺素[促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺素（T4）、游離甲狀腺素（FT4）]水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用（±s）進(jìn)行描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[例(%)]進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組妊娠結(jié)局對比 PTU 組的早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎兒窘迫、胎兒甲亢發(fā)生率明顯低于MMI 組，足月產(chǎn)率高于MMI 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組孕婦妊娠結(jié)局比較[例(%)]

2.2 兩組孕婦不良反應(yīng)比較 PTU 組患者皮膚瘙癢、妊娠高血壓、羊水過少等不良反應(yīng)總發(fā)生率低于MMI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組孕婦不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

2.3 治療前后兩組甲狀腺素水平比較 兩組患者治療前TSH、T4、FT4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者TSH 水平相比治療前明顯升高，T4、FT4較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療后PTU 組患者的TSH水平高于MMI 組，T4、FT4水平低于MMI 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 治療前后兩組患者甲狀腺素水平比較（±s）

表3 治療前后兩組患者甲狀腺素水平比較（±s）

注：與同組治療前比，aP＜0.05。TSH：促甲狀腺激素；T4：甲狀腺素；FT4：游離甲狀腺素。

組別PTU組MMI組t值P值例數(shù)51 51治療后11.47±1.27a 16.43±1.36a 19.036 0.000--TSH（mIU/L）治療前0.93.±0.14 0.97.±0.10 1.660 0.100治療后2.77±0.34a 2.16±0.32a 9.330 0.000 T4(μg/L)治療前21.77±2.54 21.54±2.63 0.449 0.654治療后10.27±1.72a 15.12±1.58a 14.830 0.000 FT4(nmol/L)治療前7.54±3.47 7.31±3.54 0.331 0.741

3 討論

甲亢在臨床上的主要癥狀為甲狀腺腫大、眼球突出、食欲亢進(jìn)和失眠腹瀉等，其作為妊娠期常見并發(fā)癥會(huì)對產(chǎn)婦和新生兒的健康造成嚴(yán)重威脅[5]。臨床研究顯示，胎兒在未滿12 周前自身不會(huì)分泌甲狀腺素，主要通過母體胎盤供給，所以母體自身健康狀況對胎兒的生長發(fā)育起到重要作用[6]。如果母體并發(fā)甲亢，則會(huì)使母體內(nèi)過量的甲狀腺素通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)影響其生長發(fā)育，嚴(yán)重時(shí)造成胎兒畸形、流產(chǎn)及早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。有研究報(bào)道，妊娠期合并甲亢使用抗甲狀腺藥物可改善甲亢情況，同時(shí)有利于妊娠結(jié)局[7]。目前臨床上通常以硫脲咪唑類藥物如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等進(jìn)行治療。但目前有關(guān)于這兩類藥物的評價(jià)褒貶不一，因此本研究探究了丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑?qū)θ焉锲诤喜⒓卓夯颊呒谞钕偎?、妊娠結(jié)局的影響和不良反應(yīng)的發(fā)生率。

TSH作為甲亢治療過程中的關(guān)鍵性物質(zhì)主要依靠下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)，甲狀腺激素增多后垂體接收信號使TSH 分泌減少，從而使血清水平降低。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者TSH 水平相比治療前均明顯升高，T4、FT4較治療前均明顯降低；PTU 組患者TSH 水平高于MMI 組，T4、FT4水平低于MMI 組。提示丙硫氧嘧啶和甲硫咪唑都能改善患者甲狀腺素水平，但丙硫氧嘧啶的改善程度優(yōu)于甲硫咪唑，這與黃紅等[8]的研究結(jié)果一致。這可能是因?yàn)楸蜓踵奏た勺钄嗉谞钕俚獾难趸坝袡C(jī)結(jié)合，降低了甲狀腺的含碘量，從而使甲狀腺功能指標(biāo)明顯下降，達(dá)到了抑制甲狀腺激素合成的目的。

研究表明，甲狀腺疾病可干擾卵泡的生長進(jìn)而影響卵巢功能，造成不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，PTU組在孕婦早產(chǎn)、流產(chǎn)，新生兒胎兒窘迫、甲亢發(fā)生率明顯低于MMI 組，足月產(chǎn)率高于MMI 組。說明丙硫氧嘧啶在改善患者妊娠結(jié)局方面有積極作用且療效優(yōu)于甲硫咪唑，這是因?yàn)楸蜓踵奏さ姆肿恿枯^大，不易通過胎盤屏障[10]，不易對胎兒造成影響，避免了胎兒甲亢、窘迫等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

本研究還發(fā)現(xiàn)，丙硫氧嘧啶較少造成產(chǎn)婦皮膚瘙癢、妊娠高血壓和中性粒細(xì)胞減少，PTU組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于MMI 組。這是因?yàn)楸蜓踵奏ぴ谘褐械陌胨テ谳^短，發(fā)生蓄積過量的情況較少，對母嬰健康的影響較小。丙硫氧嘧啶較少造成患者出現(xiàn)皮疹或皮膚瘙癢等輕度過敏反應(yīng)，同時(shí)丙硫氧嘧啶能降低妊娠高血壓的發(fā)生率，一般認(rèn)為甲亢患者在過量甲狀腺素作用下，心臟處于高動(dòng)力狀態(tài)，心排出量增加，會(huì)引起妊娠高血壓。丙硫氧嘧啶通過改善患者甲狀腺素水平來降低妊娠高血壓的發(fā)生率。MMI 組產(chǎn)婦中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于PTU 組，提示甲硫咪唑可導(dǎo)致患者中性粒細(xì)胞減少甚至缺乏，甲硫咪唑可抑制或干擾粒細(xì)胞核酸合成，影響細(xì)胞代謝，阻礙細(xì)胞分裂。建議患者定期復(fù)查血常規(guī)，若出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，避免不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

綜上，在妊娠期合并甲亢的治療中，丙硫氧嘧啶比甲硫咪唑更有助于患者甲狀腺功能和妊娠結(jié)局的改善且不良反應(yīng)較少。