新生兒膈疝產(chǎn)時(shí)宮外治療的臨床經(jīng)驗(yàn)及預(yù)后相關(guān)因素

趙云龍 馬立霜 蔣宇林 王 瑩 劉 超 魏延棟 李景娜 呂 嬿 簡(jiǎn) 姍 孟 華 歐陽(yáng)云淑 馮 逢 有 慧 裴麗堅(jiān)

先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）是一種胚胎發(fā)育過(guò)程中因膈肌發(fā)育不全導(dǎo)致胎兒腹腔臟器疝入胸腔的疾病，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，CDH的發(fā)病率約為2．6／10 000［1］。重度CDH的病死率可達(dá)70%［2］。隨著微創(chuàng)外科（minimally invasive surgery，MIS）技術(shù)在兒科手術(shù)中的應(yīng)用日漸廣泛，以及高頻震蕩通氣（high frequency oscillatory ventilation，HFOV）、體外膜肺（eextracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等支持技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的CDH患者得到治療的機(jī)會(huì)。CDH的預(yù)后與肺發(fā)育不全、肺動(dòng)脈高壓程度有關(guān)，二者均可導(dǎo)致患者出生后早期嚴(yán)重的心肺功能損害，嚴(yán)重者可能發(fā)生低氧血癥和酸中毒，甚至需要緊急插管并行ECMO治療。為避免嬰兒在緊急插管前和插管過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重的低氧血癥和酸中毒，產(chǎn)時(shí)宮外治療（ex utero intrapartum treatment，EXIT）常被用于CDH患者的治療中［3］。本研究旨在回顧性分析新生兒CDH應(yīng)用EXIT獲得的臨床經(jīng)驗(yàn)，并分析CDH的預(yù)后相關(guān)因素。

材料與方法

一、研究對(duì)象

對(duì)2011年1月1日至2020年12月31日在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院治療的95例CDH新生兒患者資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過(guò)產(chǎn)前或生后影像學(xué)檢查明確診斷為先天性膈疝；②生后轉(zhuǎn)運(yùn)至我院新生兒外科住院治療；③信息記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①產(chǎn)后未于我院兒外科首次住院治療；②信息記錄不全；③產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)合并染色體異常；④流產(chǎn)或終止妊娠。

二、資料收集

獲得的患者信息包括出生胎齡（周），診斷胎齡（周，首次行超聲或核磁共振檢查發(fā)現(xiàn)CDH跡象時(shí)的胎齡）、性別、出生體重（kg）、手術(shù)時(shí)年齡（h），心臟結(jié)構(gòu)異常情況，染色體異常、1分鐘Apgar評(píng)分、肝臟疝入情況和是否使用補(bǔ)片等。此外，我們還收集了患側(cè)和基于膈肌缺損大小的分類標(biāo)準(zhǔn)［4］。利用Brindle［5］制定的產(chǎn)后預(yù)測(cè)模型，將患者分為“低風(fēng)險(xiǎn)（0分）”，“中風(fēng)險(xiǎn)（1～2分）”和“高風(fēng)險(xiǎn)（3分以上）”3組。由于本組患者來(lái)自中國(guó)不同地區(qū)，患者的肺頭比（lung-head ratio，LHR）數(shù)據(jù)缺失或測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，因此LHR未納入本研究。

三、EXIT程序

患者經(jīng)產(chǎn)前超聲或核磁共振檢查確診為先天性膈疝后，患者家長(zhǎng)在本院多學(xué)科團(tuán)隊(duì)門診進(jìn)行咨詢，并充分評(píng)估預(yù)后及風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意書后選擇EXIT或標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)方式。EXIT團(tuán)隊(duì)由產(chǎn)科醫(yī)師、新生兒外科醫(yī)師、新生兒內(nèi)科醫(yī)師和麻醉醫(yī)師組成。EXIT組行剖宮產(chǎn)時(shí)，在胎盤循環(huán)支持下為胎兒行氣管插管，于人工通氣下轉(zhuǎn)運(yùn)至新生兒重癥監(jiān)護(hù)室。本組患者均在綜合救治能力強(qiáng)的產(chǎn)前診斷中心實(shí)施EXIT，并經(jīng)術(shù)前多學(xué)科討論制定嚴(yán)格的操作規(guī)范及流程。目前尚無(wú)EXIT的明確禁忌證，但若母親有嚴(yán)重的妊娠期合并癥及并發(fā)癥，會(huì)增加母兒麻醉風(fēng)險(xiǎn)及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，則不考慮行EXIT。

四、隨訪

本研究對(duì)患者進(jìn)行6個(gè)月至10年的多學(xué)科隨訪評(píng)估，于術(shù)后1周、2周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和1年、2年、3年、4年、5年及10年定期在門診隨訪。隨訪內(nèi)容包括心肺、胃腸道、營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)發(fā)育和肌肉骨骼方面的檢查，并每年門診復(fù)診。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25．0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。本研究采用頻數(shù)和百分比用于描述人數(shù)分布等分類變量，采用中位數(shù)和四分位數(shù)用于描述孕周、體重等連續(xù)變量。兩組數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布的連續(xù)變量使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，根據(jù)樣本量及最小期望計(jì)數(shù)選擇使用χ2檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較，有序分類變量及不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量使用曼－惠特尼U檢驗(yàn)進(jìn)行比較；通過(guò)Logistic回歸分析CDH患者預(yù)后影響因素，連續(xù)變量的臨界值通過(guò)受試者工作特征曲線分析確定，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、EXIT組與非EXIT組臨床資料比較

共95例患者被納入研究。EXIT組共22例，其中接受手術(shù)的患者21例，存活19例，術(shù)后存活率為90．5%；非EXIT組共73例，其中60例接受手術(shù)治療，存活43例，術(shù)后存活率為71．7%。兩組術(shù)后存活率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。95例中，80例為左側(cè)膈疝，15例為右側(cè)膈疝；產(chǎn)前超聲或術(shù)中發(fā)現(xiàn)肝疝入34例。詳見表1。

表1 存活和死亡組患者臨床數(shù)據(jù)比較［n（%）］Table 1 Comparison of clinical characteristics of survival and death groups［n（%）］

81例接受手術(shù)治療的患者中，15例術(shù)中可見疝囊；12例因膈肌缺損較大，術(shù)中需使用補(bǔ)片修補(bǔ)。54例采用胸腔鏡手術(shù)治療，6例因術(shù)中持續(xù)高碳酸血癥及低氧血癥而中轉(zhuǎn)開胸手術(shù)，48例成功完成胸腔鏡手術(shù)修補(bǔ)。腹腔鏡手術(shù)2例，其中1例因膈肌缺損大且疝入胸腔的臟器較多，導(dǎo)致腹腔鏡下修補(bǔ)困難，而中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)。25例因病情較重，直接行開腹膈疝修補(bǔ)術(shù)，其中2例術(shù)后胸腔積液和2例術(shù)后肺炎患者經(jīng)保守治療痊愈；2例膈肌缺損較大患者術(shù)后復(fù)發(fā)，通過(guò)胸腔鏡二次手術(shù)成功修復(fù)。

比較EXIT組與非EXIT組患者，兩組患者的診斷胎齡、出生孕周及出生體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），兩組患者肝臟疝入胸腔情況和缺損部位差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。EXIT組住院時(shí)間長(zhǎng)于非EXIT組（P＜0．001），存活率高于非EXIT組（P＝0．018）。見表2。

表2 EXIT組與非EXIT組患者臨床數(shù)據(jù)比較Table 2 Comparison of clinical characteristics of EXIT and non-EXIT groups

二、與患者預(yù)后相關(guān)的因素

單因素分析結(jié)果顯示，“行產(chǎn)時(shí)宮外治療”、“診斷胎齡”、“出生體重”、“肝臟疝入胸腔”4個(gè)因素在存活組和死亡組之間的分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。將以上4個(gè)因素作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：行產(chǎn)時(shí)宮外治療（OR＝0．104，95%CI：0．022～0．493）、產(chǎn)前診斷時(shí)間（OR＝0．863，95%CI：0．783～0．952）與肝臟疝入胸腔（OR＝9．657，95%CI：3．094～30．137）為先天性膈疝患者預(yù)后相關(guān)因素（表3）。產(chǎn)前診斷時(shí)間最優(yōu)診斷效能對(duì)應(yīng)的cutoff值為24．5周（AUC＝0．724，P＜0．001），即產(chǎn)前診斷孕周小于24．5周的患者出生后存活率顯著低于產(chǎn)前診斷孕周大于24．5周的患者（圖1）。

圖1 產(chǎn)前診斷孕周的ROC曲線Fig．1 ROC curve of gestational age of prenatal diagnosis

表3 CDH患者預(yù)后因素Table 3 Prognostic factors of CDH neonates

討 論

一、先天性膈疝患者預(yù)后狀況的獨(dú)立影響因素

近年來(lái)，隨著高頻輔助通氣及體外膜肺等技術(shù)的進(jìn)步，CDH患者（尤其危重癥CDH患者）的存活率得到了提高。胸腔鏡手術(shù)的廣泛應(yīng)用也改善了患者的手術(shù)治療效果［6］。目前研究認(rèn)為，缺損部位、有否肝臟疝入、產(chǎn)前診斷孕周、出生孕周、出生體重等指標(biāo)與患者的預(yù)后存在關(guān)聯(lián)［7－11］。本研究結(jié)果顯示，行產(chǎn)時(shí)宮外治療、產(chǎn)前診斷時(shí)間與肝臟疝入胸腔為先天性膈疝患者預(yù)后相關(guān)因素，與諸多學(xué)者的研究結(jié)果相似。

肺發(fā)育不全和肺動(dòng)脈高壓是影響CDH患者存活率的兩大重要因素［2］。Keijzer［12］認(rèn)為，CDH患者的肺發(fā)育不全與原發(fā)性肺部發(fā)育異常有關(guān)，膈肌發(fā)育之前雙肺已經(jīng)受到影響，而在膈肌缺損的情況下，患側(cè)肺受到疝入胸腔的腹腔臟器壓迫，導(dǎo)致進(jìn)一步的發(fā)育異常。雖然該假說(shuō)未得到驗(yàn)證，但從邏輯上可以推測(cè)，肺發(fā)育過(guò)程越早受到干擾，肺實(shí)質(zhì)和血管的發(fā)育紊亂程度就越嚴(yán)重，出生后就越有可能表現(xiàn)出嚴(yán)重肺發(fā)育不良和持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓。

二、EXIT程序概述

產(chǎn)前診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步使越來(lái)越多的出生結(jié)構(gòu)缺陷在產(chǎn)前被檢測(cè)出來(lái)，包括頸部腫物、先天性高氣道阻塞綜合征（congenital high airway obstruction syndrome，CHAOS）、胸內(nèi)腫物和先天性膈疝等。EXIT最初應(yīng)用于腔內(nèi)氣道阻塞（fetoscopic endoluminal tracheal occlusion，F(xiàn)ETO）患者在分娩時(shí)取出阻塞夾或氣囊，后逐漸用于新生兒疑似呼吸道畸形的情況（如CHAOS、頸部腫物、嚴(yán)重的小頜畸形、嚴(yán)重的心臟畸形等），主要目的是解除患者氣道梗阻［3，13－17］。

EXIT主要分為以下四類：EXIT-氣道建立（EXIT-to-airway）、EXIT-腫物切除（EXIT-to-resection）、EXIT-插管行ECMO治療（EXIT-to-ECMO）以及EXIT-連體胎兒分離（EXIT-to-separation）［18］。EXIT程序的優(yōu)勢(shì)在于，在胎盤循環(huán)支持下讓醫(yī)師有足夠的時(shí)間執(zhí)行一些挽救生命的操作，如支氣管鏡檢查、喉鏡檢查、氣管內(nèi)插管、氣管切開術(shù)等，甚至插管行ECMO治療。在相對(duì)可控的情況下可行肺部腫物切除或頸部腫物切除，避免操作中因低氧造成的潛在災(zāi)難性后果［19］。有文獻(xiàn)報(bào)道，母胎之間的氣體交換可以維持60 min，最佳情況下氣體交換時(shí)間長(zhǎng)達(dá)150 min［20］。EXIT程序的風(fēng)險(xiǎn)在于產(chǎn)婦需要維持胎盤松弛，容易導(dǎo)致胎盤早剝、胎盤撕裂以及失血過(guò)多，更易出現(xiàn)傷口感染［3］。本研究中EXIT組22例產(chǎn)婦均未發(fā)生嚴(yán)重出血及胎盤早剝，無(wú)一例產(chǎn)婦需要術(shù)中輸血。

三、EXIT是改善新生兒先天性膈疝預(yù)后狀況的保護(hù)因素

EXIT的目的是延長(zhǎng)子宮胎盤循環(huán)時(shí)間，以提高出生時(shí)建立氣道操作的安全性，并降低因嚴(yán)重缺氧或氣道阻塞而導(dǎo)致嚴(yán)重后果的可能性［15］。本研究假設(shè)EXIT可提高新生兒CDH的存活率，結(jié)果顯示，產(chǎn)時(shí)宮外治療組術(shù)后存活率為90．5%，總存活率為86．4%；而非產(chǎn)時(shí)宮外治療組術(shù)后存活率為71．7%。多因素分析結(jié)果顯示，EXIT是改善新生兒先天性膈疝預(yù)后狀況的保護(hù)因素。

本研究的不足之處在于：第一，本研究為單中心回顧性研究，得出的結(jié)論尚需多中心大樣本的病例資料進(jìn)行驗(yàn)證；第二，由于患者來(lái)自全國(guó)多個(gè)醫(yī)療中心轉(zhuǎn)運(yùn)，產(chǎn)前通過(guò)超聲發(fā)現(xiàn)膈疝的時(shí)間可能存在因技術(shù)導(dǎo)致的誤差；第三，本研究雖然初步形成了對(duì)產(chǎn)前診斷為先天性膈疝的新生兒行EXIT-氣道建立（EXIT-to-airway）的隊(duì)列研究雛形，但仍無(wú)法排除一些混雜因素的影響，故EXIT對(duì)于膈疝患者（尤其病情嚴(yán)重的膈疝患者）存活率的影響尚需大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，產(chǎn)時(shí)宮外治療安全可行，可降低新生兒CDH出生后死亡率，產(chǎn)時(shí)宮外治療、產(chǎn)前診斷胎齡及肝臟疝入胸腔是影響新生兒先天性膈疝預(yù)后的相關(guān)因素。