BiPAP聯(lián)合多索茶堿治療老年COPD患者的療效及對(duì)IL-6、TNF-α、hs-CRP水平的調(diào)節(jié)作用

蔣 忠，黃 葉，周玉濤，趙新宇

（溧陽市人民醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，江蘇 溧陽 213300）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸內(nèi)科的多發(fā)病，進(jìn)行性氣流受限為COPD的首要特征表現(xiàn)[1-2]。目前臨床在COPD的治療方面有了較大進(jìn)展，但COPD仍為不可治愈的非可逆性疾病[3]。近年來，隨著我國老齡化進(jìn)程加快，COPD患病群體不斷擴(kuò)大，家庭、社會(huì)均承受了相應(yīng)的負(fù)擔(dān)，為此針對(duì)COPD的發(fā)病機(jī)制尋找更加有效的治療手段，改善COPD患者預(yù)后，探索有效的預(yù)防方法極為關(guān)鍵。本研究擬探討多索茶堿結(jié)合雙水平氣道正壓通氣(BiPAP)對(duì)老年慢阻肺急性加重（AECOPD）患者血清炎癥因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平的調(diào)節(jié)作用。

1 資料和方法

1.1 臨床資料收集2019年10月—2020年11月就診于本院符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的98例AECOPD患者，將其隨機(jī)分成試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各49例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡60～84歲，性別不限；（2）符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[4]AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）有良好的溝通能力和理解力；（4）簽屬知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺炎、肺結(jié)核或其他呼吸系統(tǒng)疾病者；（2）并發(fā)有嚴(yán)重呼吸困難、心力衰竭者；（3）存在認(rèn)知障礙者；（4）合并有嚴(yán)重心腦血管疾病、腎病、代謝性疾病等。試驗(yàn)組男性28例，女性21例，平均年齡（66.73±7.81）歲，平均體重指數(shù)（BMI）（25.83±2.28）kg/m2；受教育程度：高中及以下16例，大專24例，本科及以上9例。對(duì)照組男性30例，女性19例，平均年齡（67.10±7.75）歲，平均BMI（26.07±2.22）kg/m2；受教育程度：高中及以下14例，大專27例，本科及以上8例。兩組患者的性別構(gòu)成比、BMI、受教育程度等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法所有患者入院后基礎(chǔ)治療相同，均遵醫(yī)囑臥床休息，并對(duì)癥給予止咳、化痰、抗菌、解痙攣、吸氧、維持內(nèi)環(huán)境平衡等基礎(chǔ)治療。對(duì)于咳痰持續(xù)加重者，遵醫(yī)囑給予電動(dòng)吸痰或纖維支氣管吸痰處理，維持患者呼吸循環(huán)的通暢。兩組均進(jìn)行無創(chuàng)Bi-PAP(Vision V60，飛利浦偉康呼吸機(jī))，每日持續(xù)4～6 h。試驗(yàn)組給予多索茶堿注射液(花園藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193088)，混合5%葡萄糖注射液100 mL中行靜脈滴注，2次/d。兩組治療均持續(xù)10 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效觀察 顯效：意識(shí)清醒，稍有咳嗽、氣喘等表現(xiàn)；有效：意識(shí)清醒，有輕度咳嗽、氣喘等表現(xiàn)；無效：臨床表現(xiàn)為治療前后癥狀沒有改善，或出現(xiàn)加重[5]。

1.3.2 炎癥因子水平檢測(cè) 兩組患者均于入院第1天及療程結(jié)束時(shí)清晨抽取空腹靜脈血4 mL，置于非抗凝的生化試劑管中，室溫下靜置4 h后，離心，分離血清，置于-20℃環(huán)境中待測(cè)量。應(yīng)用MB-580匯松多功能酶標(biāo)儀運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法（ELISA）測(cè)定IL-6、TNF-a及hs-CRP水平。試劑盒均購于上?？道噬锟萍加邢薰?。

1.3.3 血?dú)庵笜?biāo)分析 使用BC-5120型血液分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療)記錄治療前后pH值、血氧分壓（PaO2）、血二氧化碳分壓（PaCO2）水平變化。

1.3.4 肺功能測(cè)定 采用肺功能儀（德國Erich Jaeger公司）進(jìn)行測(cè)定，檢查前受檢者先吸入400μg沙丁胺醇，記錄用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、占預(yù)計(jì)值的比值（FEV1/FVC）[6]。

1.3.5 呼吸困難指數(shù)(mMRc)評(píng)分、6 min步行試驗(yàn)(6MwT)評(píng)價(jià)[7]mMRc評(píng)分：0分：未有呼吸困難或氣促；1分：輕微的呼吸困難，小幅度活動(dòng)時(shí)伴有呼吸困難或氣促；2分：中度呼吸困難，常規(guī)活動(dòng)時(shí)伴有呼吸困難或氣促；3分：重度呼吸困難，無活動(dòng)時(shí)亦伴有呼吸困難。6MwT：記錄各對(duì)象6 min的行走距離。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量數(shù)據(jù)結(jié)果采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間炎癥因子水平、血?dú)庵笜?biāo)、肺功能指標(biāo)、mMRC評(píng)分和6MwT比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料結(jié)果采用%表示，組間療效比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比治療后，試驗(yàn)組總有效率優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01），見表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比/例（%）

2.2 兩組血清IL-6、TNF-α及hs-CRP水平對(duì)比與治療前比較，治療后兩組血清IL-6、TNF-α及hs-CRP水平均更低（P<0.05）；與對(duì)照組比較，治療后試驗(yàn)組各指標(biāo)水平均更低（P<0.01），見表2。

表2 兩組治療前后血清IL-6、TNF-α及hs-CRP水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清IL-6、TNF-α及hs-CRP水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

組別對(duì)照組(n=49)試驗(yàn)組(n=49)t值P值IL-6/（ng/L）治療前20.77±4.25 20.91±4.39—0.160 0.436治療后16.84±3.73*11.61±4.18*6.535<0.001 TNF-α/（ng/L）治療前4.05±0.90 4.09±0.87—0.224 0.412治療后3.08±0.55*2.10±0.48*9.397<0.001 hs-CRP/（ng/L）治療前3.71±0.58 3.67±0.53 0.356 0.361治療后2.62±0.38*1.92±0.43*8.539<0.001

2.3 2組血?dú)庵笜?biāo)對(duì)比與治療前比較，治療后兩組血清pH值、PaO2更高（P<0.05），PaCO2更低（P<0.01）；與對(duì)照組比較，治療后試驗(yàn)組血清pH值、PaO2更高（P<0.01），PaCO2更低（P<0.01）。見表3。

表3 兩組血?dú)庵笜?biāo)的比較（±s）

表3 兩組血?dú)庵笜?biāo)的比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

組別對(duì)照組(n=49)試驗(yàn)組(n=49)t值P值pH值治療前7.16±0.14 7.12±0.17 1.271 0.103治療后7.22±0.16*7.43±0.09*-8.008<0.001 PaCO2/mmHg治療前66.93±9.65 68.26±8.57-0.721 0.236治療后56.18±6.06*42.64±5.52*11.562<0.001 PaO2/mmHg治療前54.11±13.95 55.85±14.03-0.616 0.270治療后63.76±8.34*78.02±9.08*-8.096<0.001

2.4 兩組肺功能指標(biāo)比較與治療前比較，治療 后 兩 組FVC、FEV1、FEV1/FVC均 更 高（P<0.01）；與對(duì)照組比較，治療后試驗(yàn)組各指標(biāo)更高（P<0.01）。見表4。2.5兩組mMRC評(píng)分和6MwT對(duì)比與治療前比較，治療后兩組mMRC評(píng)分和6MwT均更低（P<0.01）；與對(duì)照組比較，治療后試驗(yàn)組各指標(biāo)更低（P<0.01）。見表5。

表4 兩組肺功能指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組肺功能指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

組別對(duì)照組(n=49)試驗(yàn)組(n=49)t值P值FVC/（L/min）治療前2.03±0.33 2.05±0.30-0.314 0.377治療后3.12±0.17*3.64±0.20*-13.867<0.001 FEV1/%治療前1.16±0.34 1.19±0.30-0.463 0.322治療后2.10±0.26*2.68±0.31*-10.035<0.01 FEV1/FVC（%）治療前54.16±5.81 54.90±6.24-0.608 0.272治療后67.42±7.27*75.74±7.82*-5.455<0.01

表5 兩組mMRC評(píng)分和6MwT對(duì)比（±s）

表5 兩組mMRC評(píng)分和6MwT對(duì)比（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

組別對(duì)照組(n=49)試驗(yàn)組(n=49)t值P值mMRC/分治療前2.51±0.27 2.48±0.30 0.520 0.302治療后1.87±0.29*1.42±0.23*8.510<0.001 6MwT/m治療前128.75±9.11 129.16±9.48-0.218 0.414治療后144.36±8.49*161.17±6.54*-10.980<0.001

3 討論

近年來，受氣候、空氣質(zhì)量、飲食結(jié)構(gòu)及老齡化等因素影響，AECOPD患病例數(shù)持續(xù)走高[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AECOPD是在諸多致病因素如細(xì)胞炎癥因子、氧化應(yīng)激、遺傳以及氣候、空氣等單一或多種誘因共同作用下，進(jìn)而誘發(fā)的肺部功能下降，呼吸道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤性加重、激活呼吸道內(nèi)本來表達(dá)不高的炎癥細(xì)胞以及氣管重塑等病理、生理性異常，從而誘發(fā)AECOPD[9-11]，炎癥反應(yīng)在AECOPD發(fā)生的諸多誘因中發(fā)揮重要作用。

IL-6是一種反應(yīng)急性時(shí)相的血漿蛋白，是慢性炎癥反應(yīng)發(fā)生及進(jìn)程中關(guān)鍵的因子之一[12]。Farahi等[13]研究顯示，IL-6在支氣管肺炎、肺癌、肺結(jié)核、AECOPD等多種肺部疾病患者血清中水平呈升高狀態(tài)。徐麗江[14]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可作為判斷AECOPD合并肺間質(zhì)纖維化病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)。TNF-α是一種促炎反應(yīng)因子，是多種肺部疾病的誘發(fā)因子。王林梅等[15]研究顯示，TNF-α在AECOPD炎癥反應(yīng)中起核心作用，同時(shí)，TNF-α能增強(qiáng)AECOPD病人呼吸道的炎性反應(yīng)性，促進(jìn)支氣管平滑肌的再生，發(fā)揮重構(gòu)氣道的作用，是評(píng)估AECOPD進(jìn)展的核心炎癥指標(biāo)之一。hs-CRP是炎癥標(biāo)志物的一種。有研究表明，hs-CRP在AECOPD病人血清中的表達(dá)增加，并且與AECOPD病程的分期關(guān)系密不可分[16]。同時(shí)CRP還可以增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬作用，CRP呈高水平狀態(tài)時(shí)超氧化物的生成及分泌受到抑制，限制炎癥反應(yīng)進(jìn)程，可作為AECOPD早期評(píng)估的炎癥指標(biāo)。

2015年全球COPD防治創(chuàng)議建議應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物、氧療等的手段進(jìn)行治療，但未能實(shí)現(xiàn)理想效果，復(fù)發(fā)率仍較高[17]。BiPAP呼吸機(jī)是通過氣道壓力在高壓及低壓間的反復(fù)循環(huán)改變，從而改變呼吸容量，改善患者氧合狀態(tài)，促進(jìn)病人可以自主呼吸[18]。茶堿類藥物一直是治療氣道疾病的常規(guī)藥物，主要作用在于促進(jìn)支氣管平滑肌松弛、改善支氣管痙攣。多索茶堿是甲基黃嘌呤的衍生物，給藥后能夠直接作用在支氣管，一方面通過抑制氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平降低，從而發(fā)揮支氣管平滑肌松弛作用；另一方面可通過抑制呼吸道IL-6、TNF-α等因子的合成釋放，保護(hù)呼吸道。已有報(bào)道證實(shí)，多索茶堿對(duì)呼吸道松弛功效較氨茶堿高10倍以上[19-20]。多索茶堿可通過抑制炎性細(xì)胞彈性蛋白酶的活性，使其代謝減慢，合成受限[21]。有研究指出，多索茶堿不僅能促進(jìn)支氣管舒張，還能夠提升肺活量，而且藥物作用時(shí)間長[22]。在本研究中，試驗(yàn)組治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，多索茶堿聯(lián)合BiPAP輔助治療能夠限制老年AECOPD患者血清中IL-6、TNF-及hs-CRP因子的表達(dá)，改善血?dú)馑郊胺喂δ?，更有利于控制老年AECOPD患者的病情，安全性較高。但本研究樣本量相對(duì)偏小，未進(jìn)行長時(shí)間隨訪等，今后將考慮擴(kuò)大樣本量和延長隨訪時(shí)間，進(jìn)一步研究多索茶堿聯(lián)合BiPAP的療效和作用機(jī)制。