肥胖與心血管疾病的研究進(jìn)展

馬依彤，劉 帥,2

(新疆醫(yī)科大學(xué)1第一附屬醫(yī)院心臟中心，2第一臨床醫(yī)學(xué)院，烏魯木齊830011)

肥胖是一種代謝綜合征，由于人體攝入過多的能量而導(dǎo)致脂肪堆積，從而破壞人體的代謝平衡。肥胖現(xiàn)已被認(rèn)為是一種全球性的流行病，可以引起機(jī)體多種疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，2016年有超過19億成年人超重(占總?cè)丝诘?9%)，有超過6.5億人(占總?cè)丝诘?3%)則患有肥胖癥[1]。肥胖是誘發(fā)多種心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。以往研究發(fā)現(xiàn)，肥胖既受到環(huán)境因素影響，也受到遺傳因素影響，整體人群的BMI是由環(huán)境因素主要影響，而個(gè)體的BMI分布主要是由遺傳因素決定[2]。本綜述就肥胖的發(fā)病因素及與心血管疾病的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了總結(jié)。

1 肥胖的流行趨勢(shì)與心血管病風(fēng)險(xiǎn)

從1985年-2014年我國(guó)共進(jìn)行了6次學(xué)生健康抽樣調(diào)查。受訪者主要是7～18歲的在校學(xué)生。樣本量超過20萬。我國(guó)青少年超重肥胖呈明顯上升趨勢(shì)。2014年，我國(guó)7～18歲青少年超重肥胖總檢出率為19.4%。2014年，我國(guó)青少年超重和肥胖的檢出率分別是1985年的11倍和57倍。2012年，18歲以上成年人超重率高達(dá)30.1%，肥胖率為11.9%。與2002年相比，10年間超重率和肥胖率分別增加了32%和67.6%。根據(jù)2012年-2015年全國(guó)高血壓調(diào)查結(jié)果，中國(guó)成年人腹型肥胖（男性腰圍大于90 cm，女性腰圍大于85 cm）檢出率為29.1%。維持正常BMI可以預(yù)防5.8%的冠心病和7.8%的缺血性心臟病事件；與正常人相比，腹部肥胖使缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加29%，急性冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加30%，缺血性心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加32%。2017年因高BMI（20.0～24.9）kg/m2導(dǎo)致的心血管疾病死亡人數(shù)為59 000人，因高BMI導(dǎo)致的心血管疾病年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為31.5/100 000，13.5%的心血管疾病死亡歸因于高BMI[3]。

2 肥胖的發(fā)病機(jī)制

2.1 瘦素信號(hào)通路與肥胖的關(guān)系下丘腦是神經(jīng)系統(tǒng)控制能量代謝平衡的重要中樞。下丘腦通過調(diào)節(jié)人的食欲進(jìn)而在肥胖的進(jìn)展過程中起到重要作用。瘦素是一種由脂肪組織成生成的厭食激素，其可通過特異的運(yùn)輸方式穿過血腦屏障，將脂肪組織中的脂含量信號(hào)傳遞給下丘腦，從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。其可下調(diào)食欲刺激因子，上調(diào)減少食物攝入的厭食α-黑素細(xì)胞刺激激素。瘦素信號(hào)通路時(shí)影響人食欲的重要信號(hào)通路[4]。瘦素是一種抗肥胖激素，其在肥胖人群血液中的濃度會(huì)升高，然而個(gè)體會(huì)對(duì)其厭食效果產(chǎn)生抵抗力。此外，瘦素具有激活交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)腎臟血流動(dòng)力學(xué)、血管張力和血壓的作用[5]。當(dāng)瘦素信號(hào)通路受損時(shí)，患者則表現(xiàn)出食欲過盛而出現(xiàn)肥胖。MC4R基因參與調(diào)節(jié)瘦素信號(hào)通路，MC4R移碼突變的患者會(huì)出現(xiàn)顯著的肥胖。SIM1缺失會(huì)導(dǎo)致MC4R合成減少，其突變也會(huì)導(dǎo)致肥胖[6]。

2.2 胰島素信號(hào)通路與肥胖的關(guān)系胰島素信號(hào)通路對(duì)能量代謝平衡的調(diào)控具有重要作用，當(dāng)機(jī)體內(nèi)血糖升高時(shí)，胰島素分泌會(huì)被激活。胰島素與下丘腦內(nèi)胰島素受體結(jié)合使機(jī)體減少食物攝入。然而胰島素的濃度水平會(huì)因?yàn)闄C(jī)體的脂肪組織和脂肪的含量而變化。胰島素通過抑制與飲食行為相關(guān)的信號(hào)通路來調(diào)節(jié)獎(jiǎng)懲系統(tǒng)通路。與瘦素相似肥胖患者可能會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗,胰島素與受體結(jié)合后激活信號(hào)通路，胰島素受體底物磷酸化后進(jìn)而激活A(yù)KT通路下游反應(yīng)[7]。因而與胰島素信號(hào)相關(guān)的遺傳因素會(huì)引起機(jī)體BMI的變化。先前研究發(fā)現(xiàn)HHEX-IDE、KCNQ1、MNTR1B、GIPR等基因會(huì)引起B(yǎng)MI變化[8]。

2.3 消化系統(tǒng)與肥胖的關(guān)系消化系統(tǒng)在能量攝入和代謝過程中起著重要作用，與肥胖的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。消化系統(tǒng)的攝取效率的高低直接影響著人吸收能量水平。同時(shí)，食物能促進(jìn)腸道分泌促胰液素，通過激活褐色組織產(chǎn)熱進(jìn)一步影響POMC神經(jīng)元提高食欲[9]。AMY1基因突變能夠影響唾液淀粉酶的濃度，進(jìn)而影響食物的甜度而影響人的食欲[10]。胃饑餓素是一種具有促食欲作用的腸肽生長(zhǎng)激素，作用于下丘腦受體，通過抑制胰島素分泌、調(diào)節(jié)糖異生和糖原分解來發(fā)揮代謝作用。胃饑餓素的濃度在機(jī)體攝取食物之前上升，其具有減少產(chǎn)熱，調(diào)節(jié)能量消耗，促進(jìn)肥胖的作用。此外，這種激素還與其他系統(tǒng)的能量平衡相互作用，在心臟保護(hù)、肌肉萎縮、骨代謝或癌癥等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用[11]。肽YY是一種小的腸道肽，對(duì)進(jìn)食有作用，并通過下丘腦上的去甲腎上腺素產(chǎn)生作用，以減少腸動(dòng)力、膽囊和胃排空，從而減少食欲和增加飽腹感[4]。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1R）是一種腸道激素，餐后與肽YY共同釋放。其主要功能是刺激胰島素分泌，阻止胰高血糖素釋放和抑制食欲。GLP-1的生理效應(yīng)是通過其受體GLP-1R介導(dǎo)的，該受體在胰腺細(xì)胞、心臟、腎臟、胃、腸、垂體和下丘腦中表達(dá)。它的刺激增加了細(xì)胞內(nèi)鈣水平、腺苷酸環(huán)化酶活性，并促進(jìn)了幾種信號(hào)通路的激活[12]。已經(jīng)證明，GLP-1通過抑制血栓形成、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成、保護(hù)血管免受炎癥和氧化應(yīng)激而充當(dāng)心血管保護(hù)者[13]。人體消化系統(tǒng)攝取能量還受到腸道菌群的影響。腸道菌群的構(gòu)成不同會(huì)受到人體的生活習(xí)慣和代謝狀態(tài)影響，同時(shí)也會(huì)進(jìn)而影響到人的攝食。肥胖人群的腸道菌群的基因多樣性較為單一，長(zhǎng)期的高脂飲食會(huì)改變腸道菌群的構(gòu)成，改變后的菌群會(huì)促進(jìn)人體分泌消化酶，進(jìn)而刺激人的食欲，增加人的攝食量。進(jìn)而加重菌群的改變，互為影響[14-15]。

3 肥胖與心血管疾病的相關(guān)性

3.1 肥胖引起心臟結(jié)構(gòu)與功能變化肥胖會(huì)對(duì)心臟的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，主要表現(xiàn)為左心房的直徑增加以及左心室的肥厚。Arnold等人通過弗明漢隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者左心房會(huì)出現(xiàn)增大，房顫發(fā)病率升高的現(xiàn)象。肥胖患者的左心室肥大進(jìn)而影響其心臟的舒張功能障礙[16]。Dini等人發(fā)現(xiàn)肥胖患者的心臟舒張功能障礙的發(fā)病率會(huì)隨著其肥胖程度而增加[17]。

3.2 肥胖與冠心病的關(guān)系肥胖是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；加腥毖孕呐K病的肥胖患者，BMI每提高5 kg/m2，患者的死亡率增加40%[18]。肥胖通過多種機(jī)制影響動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而發(fā)展為冠心病。肥胖可通過影響脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗改變血脂水平進(jìn)而影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，也可通過炎癥、內(nèi)皮功能障礙等加快動(dòng)脈斑塊的產(chǎn)生[19]。在先前的弗雷明漢隊(duì)列研究涉及了多項(xiàng)超重和肥胖與冠心病的相關(guān)性的研究。在涉及2 252名男性和2 818名女性(年齡范圍:28～62歲，隨訪26年)的研究中，最小相對(duì)體重是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)對(duì)2 039名男性和2 871名女性(年齡范圍:35～70歲，隨訪24年)的研究中，腹部和全身肥胖的患者的冠心病發(fā)病率較正常人較高。在這項(xiàng)研究中，經(jīng)過26年的隨訪，相對(duì)體質(zhì)量增加的每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差預(yù)測(cè)冠心病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，男性為15%，女性為22%。在涉及44年的隨訪研究中(年齡范圍:35～75歲)發(fā)現(xiàn)，超重和肥胖與冠心病的發(fā)病率增加有關(guān)[20]。

3.3 肥胖與高血壓的關(guān)系肥胖也會(huì)引起機(jī)體高血壓，肥胖通過激活交感神經(jīng)使去甲腎上腺素以及皮質(zhì)激素分泌增多，進(jìn)而導(dǎo)致心率加快，腎小管對(duì)鹽離子的重吸收增加。同時(shí)，脂肪組織可以通過瘦素、脂聯(lián)素來調(diào)節(jié)動(dòng)脈張力進(jìn)而影響血壓。瘦素影響一氧化氮的產(chǎn)生，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起鈉潴留、全身血管收縮和血壓升高。瘦素調(diào)節(jié)導(dǎo)致能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，以減少熱量攝入并增加能量消耗，從而平衡血壓。此外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在調(diào)節(jié)血壓和血管阻力方面發(fā)揮著重要作用，而血壓和血管阻力會(huì)影響心臟狀態(tài)和動(dòng)脈壓[21]。

3.4 肥胖與心肌纖維化的關(guān)系肥胖與心肌纖維化存在著關(guān)聯(lián)。先前研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生變化，同時(shí)增加心肌膠原蛋白的水平[22]。山羊體重的增加會(huì)促進(jìn)心房間質(zhì)纖維化的產(chǎn)生[23]。Venteclef等人研究發(fā)現(xiàn)脂肪可通過旁分泌的作用導(dǎo)致心肌脂肪浸潤(rùn)和纖維化[24]。肥胖引起的瘦素、脂聯(lián)素水平的改變以及慢性炎癥狀態(tài)可能與心肌纖維化相關(guān)。瘦素可以通過Janus蛋白激酶途徑進(jìn)而促進(jìn)心肌纖維化，肥大。脂聯(lián)素則可以阻礙血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)心肌纖維化。肥胖患者會(huì)出現(xiàn)全身慢性炎癥狀態(tài)，進(jìn)而可能誘導(dǎo)心肌纖維化[25]。

3.5 肥胖矛盾肥胖對(duì)心血管疾病的預(yù)后有益，存在著“肥胖矛盾”的現(xiàn)象。Claire等研究發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)PCI患者的遠(yuǎn)期生存率分析發(fā)現(xiàn)，與BMI正常的患者相比，肥胖患者的死亡率明顯降低，術(shù)后5年生存率明顯增加[26]。Park等通過對(duì)1 300余名冠心病患者研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者與正?；颊呦啾?，具有較低的心血管疾病的發(fā)生率[27]。Clark等研究體質(zhì)指數(shù)對(duì)患有嚴(yán)重心力衰竭的男性和女性存活率的不同影響。女性的存活率高于男性，這一機(jī)制尚不清楚[28]。有研究對(duì)心力衰竭中肥胖矛盾的多種解釋進(jìn)行了研究，其評(píng)估了用心力衰竭治療肥胖患者時(shí)的可能影響[29-30]。與正常體質(zhì)量患者相比，超重和中度肥胖受試者的存活率有時(shí)在慢性心力衰竭的情況下更高。近期的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)患有心力衰竭的肥胖患者比瘦的患者預(yù)后更好。即使患有糖尿病慢性并發(fā)癥，特別是心血管并發(fā)癥的患者，高BMI也能提高生存率[31]。肥胖矛盾是否是一個(gè)真實(shí)的現(xiàn)象，目前還沒有形成共識(shí)。許多理論試圖解釋肥胖矛盾的機(jī)制，但只取得了較少的進(jìn)展。體質(zhì)量減輕在心血管疾病患者預(yù)后中的作用尚未明確，也沒有令人信服的建議指南，這一領(lǐng)域還需要進(jìn)一步的研究。

4 總結(jié)

肥胖是心血管疾病的的危險(xiǎn)因素，對(duì)心臟的結(jié)構(gòu)、功能，纖維化；高血壓，冠心病都存在影響。同時(shí)然其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確。希望未來可以發(fā)掘更多的肥胖發(fā)病機(jī)制以及其對(duì)心血管疾病的作用機(jī)理，對(duì)臨床具有指導(dǎo)意義。