七氟烷預處理和右美托咪定對老年食管癌患者術后認知功能的影響

崔松勤，黃紅芳，黃雪蓮，芮驍，黃賽賽

研究顯示，老年患者行全身麻醉下食管癌手術的術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）發(fā)生率為27.6%左右，遠高于其他非心臟手術［1］。食管癌手術通常為兩切口或者三切口，患者創(chuàng)傷大、應激反應強，術中需要進行單肺通氣且可能并發(fā)潛在的低氧血癥，術后疼痛劇烈，這可能是食管癌較其他非心臟手術后POCD發(fā)生率高的原因［2-3］。目前，食管癌已經成為臨床常見的惡性腫瘤［4］。研究顯示，七氟烷預處理可以降低老年患者腹腔鏡膽囊手術POCD 發(fā)生率［5］。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）可以降低老年結直腸癌患者 POCD 發(fā)生率［6］，但七氟烷、DEX 預處理以及兩者聯(lián)合使用是否能更好地降低老年患者食管癌手術POCD 及其可能的作用機制鮮見報道。本研究旨在探討七氟烷和DEX 預處理對老年食管癌患者術后認知功能的影響，以期為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2019年12月南通大學附屬醫(yī)院收治的老年食管癌手術患者120例，采用隨機數字表法均分為對照組、七氟烷組、DEX 組及DEX+七氟烷組，每組30 例。納入標準：（1）性別不限，年齡65～79 歲，體質量指數（BMI）18.5～30 kg/m2，血壓（BP）＜180/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級Ⅱ～Ⅲ級，無嚴重聽力、視覺和運動障礙。（2）入院前半年內無服用精神類藥物史，能正確理解簡易精神狀態(tài)量表（the mini-mental state examination，MMSE）的內容，MMSE 評分≥27 分。排除標準：文盲、有嚴重高血壓及心臟病變、長期酗酒、中樞神經系統(tǒng)疾病、嚴重器官功能障礙、不能或不愿意完成神經功能障礙測試者。4組性別、年齡等比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經本院倫理委員會批準，患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

1.2.1 麻醉前監(jiān)測 患者入手術室后常規(guī)監(jiān)測心率（HR）、BP、心電圖（ECG）、呼吸頻率（RR）和血氧飽和度（SPO2）。局麻下行橈動脈和右頸內靜脈穿刺置管測壓。將電極貼片貼至患者額顳部，連接雙頻譜腦電圖（bispectralindex，BIS）監(jiān)測儀，連續(xù)監(jiān)測BIS值。

1.2.2 七氟烷和DEX預處理 七氟烷預處理：面罩吸入七氟烷體積分數1%～3%，氧體積分數100%，氧流量6 L/min，期間調整七氟烷吸入體積分數使BIS 值維持在65～80，最高不超過3%。當患者BIS值達到目標區(qū)間時，逐步降低吸氧濃度及七氟烷吸入體積分數，吸氧濃度不低于1 L/min，七氟烷吸入體積分數不低于1%，維持BIS值在65～80為5 min，關閉七氟烷，面罩給氧5 min（氧體積分數100%，氧流量為6 L/min）。待輕拍或呼喚患者，其可睜眼便開始靜脈麻醉誘導。DEX預處理：200 μg DEX 生理鹽水稀釋至50 mL，麻醉誘導前靜脈持續(xù)泵注DEX負荷量0.6 μg/kg，10 min泵完。對照組麻醉誘導前只給予吸氧，泵注相應劑量的生理鹽水；七氟烷組麻醉誘導前給予七氟烷預處理，泵注相應劑量的生理鹽水；DEX組麻醉誘導前給予常規(guī)吸氧和DEX 預處理；DEX+七氟烷組麻醉誘導前給予七氟烷預處理的同時行DEX預處理。

1.2.3 麻醉誘導和維持 各組患者應用相同的麻醉誘導方法：靜脈注射咪達唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.2 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg。麻醉誘導后行左側雙腔管插管、機械通氣。潮氣量8 mL/kg，吸∶呼（I∶E）=1∶2，術中使SPO2＞0.90，呼吸末二氧化碳分壓［p（CO2）］維持在35～45 mmHg。術中維持BIS 值在50～59。麻醉維持均通過靜脈持續(xù)泵入丙泊酚3～6 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼10 μg·kg-1·h-1至縫皮，順苯磺酸阿曲庫銨0.2 mg·kg-1·h-1維持至取出標本。對照組和七氟烷組術中持續(xù)泵注生理鹽水0.1 mL·kg-1·h-1至關胸，DEX 組和DEX+七氟烷組術中保持持續(xù)泵注DEX 0.4 μg·kg-1·h-1至關胸。所有患者術中中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）維持在5～10 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）情況下，輸注乳酸鈉林格液和萬衡羥乙基淀粉，術后均行自控靜脈鎮(zhèn)痛：地佐辛0.3 mg/kg+舒芬太尼3 μg/kg+阿扎司瓊20 mg+生理鹽水稀釋至100 mL，鎮(zhèn)痛泵泵速2 mL/h，患者自控1 mL/次，鎖定時間15 min。

1.3 觀察指標 （1）應激反應。對比各組患者入室后、插管后、拔管時的HR 及平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）。（2）鎮(zhèn)痛效果。術后48 h采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評價鎮(zhèn)痛效果，0～3分表示鎮(zhèn)痛滿意，4～10 分表示疼痛明顯。（3）POCD 發(fā)生率。應用 MMSE 評估，由有經驗的經過培訓的固定醫(yī)師評估并記錄術前1 d及術后1、3、7 d 的 MMSE 評分。27～30 分為正常，21～26 分為輕度認知功能障礙，10～20分為中度認知功能障礙，0～9分為重度認知功能障礙［7］。（4）腦損傷情況。采集入室后、拔管后及術后l、3、7 d 各組患者晨起空腹靜脈血3 mL，酶聯(lián)免疫吸附測定試驗（ELISA）檢測血漿S100β 蛋白和神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific nolase，NSE）的水平。ELISA 試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料用表示，多組間比較采用單因素方差分析，析因分析采用2×2析因設計方差分析。計數資料用例或例（%）表示，組間比較行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組應激反應指標比較 入室后、插管后及拔管時2種麻醉藥物對HR、MAP的影響均無交互作用（P＞0.05）。與對照組比較，七氟烷組僅插管后HR降低，DEX 組及DEX+七氟烷組插管后及拔管時HR、MAP均降低（P＜0.05），見表2。

2.2 各組患者術后48 h鎮(zhèn)痛效果比較 對照組、七氟烷組、DEX 組及DEX+七氟烷組術后48 h 鎮(zhèn)痛滿意患者比例分別為50.0%（15/30）、60.0%（18/30）、83.3%（25/30）、86.7%（26/30），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=13.651，P＜0.05），其中DEX 組、DEX+七氟烷組鎮(zhèn)痛滿意患者比例高于對照組、七氟烷組（P＜0.05）。

Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters between the four groups of patients表2 各組的血流動力學指標對比 （n=30，）

Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters between the four groups of patients表2 各組的血流動力學指標對比 （n=30，）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；A：七氟烷；B：DEX

組別對照組七氟烷組DEX組DEX+七氟烷組HR（次/min）FA FB FA×B入室后78.13±9.76 78.07±8.35 79.10±8.56 77.77±9.99 0.120 0.044 0.094插管后82.83±10.31 76.87±8.60 73.43±10.32 71.40±11.21 4.224＊15.919＊＊1.344拔管時83.63±10.66 81.83±8.75 77.77±8.45 76.50±9.80 0.826 10.395＊＊0.017組別對照組七氟烷組DEX組DEX+七氟烷組MAP（mmHg）FA FB FA×B入室后94.90±16.04 93.67±15.13 92.50±15.98 94.57±17.40 0.000 0.068 0.184插管后96.53±17.82 92.10±17.71 87.57±14.45 85.30±17.17 1.522 6.950＊0.067拔管時93.20±17.82 90.47±16.13 86.10±14.76 84.77±14.20 0.683 4.880＊0.015

2.3 各組術后不同時點POCD發(fā)生率比較 與對照組比較，七氟烷組術后1 d 的POCD 發(fā)生率降低，DEX 組術后 1、7 d 的 POCD 發(fā)生率降低，DEX+七氟烷組術后 1、3、7 d 的 POCD 發(fā)生率均降低（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Comparison of POCD incidence between the four groups of patients表3 各組術后不同時點POCD發(fā)生率比較 ［例（%）］

2.4 各組腦損傷指標比較 拔管后和術后1、3及7 d 2種麻醉藥物對血漿中S100β蛋白、NSE蛋白水平的影響無交互作用（P＞0.05）。與對照組比較，七氟烷組拔管后和術后1、3 d血清中S100β蛋白、NSE蛋白表達水平降低（P＜0.05）；DEX組拔管后和術后1、3、7 d 血清中 S100β 蛋白、NSE 蛋白水平均降低（P＜0.05），見表4。

Tab.4 Comparison of serum levels of S100β and NSE between the four groups of patients表4 各組S100β蛋白、NSE蛋白的表達情況對比 （μg/L，）

Tab.4 Comparison of serum levels of S100β and NSE between the four groups of patients表4 各組S100β蛋白、NSE蛋白的表達情況對比 （μg/L，）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；A：七氟烷；B：DEX

組別對照組七氟烷組DEX組DEX+七氟烷組n S100β NSE蛋白30 30 30 30 FA FB FA×B入室后0.12±0.04 0.11±0.04 0.12±0.05 0.12±0.04 0.048 0.540 0.029拔管后1.46±0.17 1.36±0.17 1.32±0.16 1.21±0.18 14.302＊＊27.087＊＊0.004術后1 d 1.17±0.17 1.11±0.19 1.03±0.17 0.94±0.16 6.570＊＊22.761＊＊0.313術后3 d 0.71±0.33 0.66±0.28 0.62±0.25 0.57±0.18 8.054＊＊12.230＊＊0.038術后7 d 0.41±0.29 0.33±0.22 0.28±0.13 0.22±0.06 3.490 11.483＊＊0.024入室后5.68±0.86 5.84±0.97 5.56±1.05 5.64±1.08 0.636 0.717 0.007拔管后14.83±2.27 13.90±1.77 13.35±1.77 12.41±0.82 8.844＊＊21.477＊＊0.005術后1 d 12.70±2.22 11.66±1.47 11.37±1.35 10.55±1.21 9.769＊＊16.836＊＊0.151術后3 d 11.30±1.97 10.23±1.47 9.73±1.40 8.87±1.22 11.317＊＊26.758＊＊0.191術后7 d 7.75±2.51 7.16±1.83 6.41±1.44 6.21±1.32 1.378 11.473＊＊0.330

3 討論

食管癌手術創(chuàng)傷大，患者應激反應強烈，術中需要單肺通氣且術后鎮(zhèn)痛較難達到完全無痛，而老年患者大腦血供降低致腦血流量減少，對缺氧的敏感性及對藥物代謝能力均降低［2，8］。因此，老年食管癌患者POCD發(fā)生率普遍較高。目前，POCD的發(fā)病機制尚不明確。已有研究表明，麻醉深度、麻醉藥物、手術時間、單肺通氣、低氧血癥、手術應激及疼痛程度等均可影響腦認知功能，出現 POCD［3，9］。本研究通過術中BIS監(jiān)測使其維持在50～59，避免了麻醉深度對POCD的影響。研究表明，麻醉時BIS值維持在50～59 既降低了腦代謝水平，同時可最大程度地減少麻醉藥物的神經毒性，減輕腦神經元的損傷［10］。本研究中除了藥物使用不同外，各組均使用了相同的麻醉誘導方法和維持藥物，避免了除麻醉藥物外其他干預對POCD 的影響，而保持患者SPO2＞0.90，p（CO2）維持在 35～45 mmHg 避免了低氧血癥對POCD的影響。

本研究結果顯示，與對照組比較，七氟烷組術后1 d，DEX 組術后1、7 d，DEX+七氟烷組術后1、3、7 d POCD的發(fā)生率降低，與李軍仕等［5-6］研究結果一致，表明兩者聯(lián)用降低POCD 發(fā)生率效果更好。HR、MAP 水平變化反映了機體的應激反應情況。與對照組比較，七氟烷組僅插管后HR水平降低，DEX組插管后及拔管時HR、MAP水平均降低，表明DEX較七氟烷可以更有效地抑制插管和拔管的應激反應，保持血流動力學的穩(wěn)定，從而減少了應激反應引起的POCD?？紤]原因為：（1）七氟醚吸入麻醉具備抑制下丘腦或邊緣皮層向大腦皮層傳遞的作用，可有效阻斷手術刺激的上行性神經傳導，進而抑制應激反應，降低患者血液中糖皮質激素與兒茶酚胺水平，從而降低POCD的發(fā)生率［11］。（2）DEX是α2腎上腺素能受體激動劑，可通過激動突觸前膜α2腎上腺素能受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，終止疼痛信號的傳遞；DEX 通過激動突觸后膜α2腎上腺素能受體，抑制交感神經活性，從而引起血壓和心率下降，產生鎮(zhèn)靜和緩解焦慮的作用且其持續(xù)時間更長［6，12］。然而，入室后、插管后及拔管時2 種麻醉方案對HR、MAP表達水平的影響均無交互作用，表明兩藥聯(lián)用并不能疊加改善應激反應，具體原因不明。另外，與對照組、七氟烷組比較，DEX組和DEX+七氟烷組術后48 h VAS 評分0～3 分的患者比例明顯增加，這可能與DEX可以與脊髓內腎上腺素能受體結合產生鎮(zhèn)痛作用［12］，且可減少阿片類藥誘發(fā)的痛覺過敏有關［13］，進而降低了患者對疼痛刺激的耐受程度。

S100β 蛋白和NSE 蛋白是反映腦損傷、譫妄發(fā)生的神經特異性蛋白，為反映神經元細胞死亡的敏感指標［14-15］。S100β 蛋白和NSE 蛋白在腦損傷初期便釋放入血，一般幾個小時即可升至最高，然后其水平開始下降［15］。Hemmerling 等［16］發(fā)現，患者處于麻醉狀態(tài)和單肺通氣期間會出現腦氧飽和度的明顯降低。Suehiro 等［17］進一步研究顯示，單肺通氣期間低腦氧飽和度與MMSE 評分降低有關。另有研究顯示，七氟烷預處理能減輕缺氧引起的腦組織損傷，通過改善血腦屏障的完整性對腦缺血起有效的保護作用［18-19］。本研究中七氟烷組和 DEX 組術后 1 d 血清中S100β蛋白、NSE蛋白水平較對照組均降低，表明2 種藥物均可減輕患者的神經損傷。然而，本研究顯示，與七氟烷組比較，DEX 組血清中S100β 蛋白、NSE 蛋白含量均持續(xù)降低可持續(xù)至術后7 d，表明DEX 保護作用持續(xù)時間更為持久，效果更好。研究認為，DEX 通過對促凋亡和抗凋亡蛋白的調節(jié)間接影響興奮性神經遞質谷氨酸釋放量，亦可減少炎癥介質和神經內分泌激素的釋放，維持顱內穩(wěn)態(tài)，從而減輕缺血性腦損傷，改善神經功能預后［20-21］。

綜上所述，七氟烷和DEX預處理均可降低老年食管癌手術患者POCD 的發(fā)生率，機制可能與抑制術后血清中S100β 和NSE 蛋白水平的升高有關，DEX 效果更好，但兩藥聯(lián)用對減輕大腦氧化應激反應、提高鎮(zhèn)痛效果以及改善腦損傷并無明顯優(yōu)勢。