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    夏蔞止鼾顆粒提取、成型工藝的優(yōu)化

    2021-10-26 12:05:58孫嵐萍顧志榮馬轉(zhuǎn)霞
    中成藥 2021年10期
    關(guān)鍵詞:梓醇橙皮連翹

    孫嵐萍, 顧志榮, 馬轉(zhuǎn)霞, 呂 鑫, 張 銳, 祁 梅, 葛 斌

    (1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,甘肅 蘭州 730000;2.甘肅省人民醫(yī)院藥劑科,甘肅 蘭州 730000)

    阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)[1]是一種睡眠呼吸紊亂性疾病,主要臨床表現(xiàn)為打鼾,鼾聲不規(guī)律,患者自覺(jué)憋氣,常伴有夜尿增多、晨起頭痛、頭暈等[2-3],還可引起高血壓、糖尿病等多種疾病[4],被稱(chēng)為夢(mèng)中的“隱形殺手”,常用治療方法包括藥物、持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)、口腔矯治器、外科手術(shù)等[5-6],但療效不佳,臨床應(yīng)用受限,目前仍無(wú)特效藥物。中藥及其復(fù)方制劑治療OSAHS時(shí),常采用化痰利濕、寬胸散結(jié)通陽(yáng)、行氣活血導(dǎo)滯等治則,具有療效確切、作用溫和、不良反應(yīng)小、整體調(diào)節(jié)等優(yōu)勢(shì)[7]。

    夏蔞止鼾方是甘肅省人民醫(yī)院張明德主任中醫(yī)師擬定的臨床經(jīng)驗(yàn)方,目前應(yīng)用已超過(guò)20年,該方由法半夏、瓜蔞、黃芪、茯苓、陳皮等13味中藥組成,具有補(bǔ)氣化痰利濕、寬胸散結(jié)通陽(yáng)、行氣活血導(dǎo)滯等功效,治療氣虛血瘀、痰瘀互結(jié)所致OSAHS取得了較好的效果,但原方存在煎煮費(fèi)時(shí),服藥體積大,服藥時(shí)間、劑量、次數(shù)難以精確化等缺點(diǎn),故擬將其制成顆粒劑。本實(shí)驗(yàn)采用正交實(shí)驗(yàn)結(jié)合信息熵理論優(yōu)化夏蔞止鼾顆粒提取工藝,星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法結(jié)合G1-熵權(quán)法優(yōu)化該制劑成型工藝,以期為其研發(fā)提供技術(shù)資料。

    1 材料

    1.1 儀器 LC-16型高效液相色譜儀[島津儀器(蘇州)有限公司];UV8100A型紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)(北京萊伯泰科儀器有限公司);AL204型電子天平(萬(wàn)分之一,瑞士梅特勒-托利多公司);BSA4202S-CW型電子天平[百萬(wàn)分之一,賽多利斯科學(xué)儀器(北京)有限公司];SB25-12DTD型超聲波清洗機(jī)(寧波新芝生物科技股份有限公司);HH-6型數(shù)顯恒溫水浴鍋(西安超杰儀器有限公司);DHG-9140A型電熱鼓風(fēng)干燥箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司);DD-5M型低速大容量離心機(jī)(湘儀離心機(jī)儀器有限公司);YC-1000型實(shí)驗(yàn)室噴霧制粒包衣機(jī)(上海雅程儀器設(shè)備有限公司)。

    1.2 試劑與藥物 法半夏、瓜蔞、連翹、黃芪、陳皮、生地黃、枳實(shí)、牛蒡子、澤瀉、薤白、當(dāng)歸、甘草、水蛭均購(gòu)于甘肅冠蘭中藥飲片有限公司,經(jīng)甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中藥鑒定教研室李碩副教授鑒定為正品,符合2015年版《中國(guó)藥典》一部相關(guān)規(guī)定。連翹酯苷A(批號(hào)CHB190123)、橙皮苷(批號(hào)CHB180523)、梓醇(批號(hào)CHB171010)、芒柄花苷(批號(hào)CHB171026)對(duì)照品均購(gòu)于成都克洛瑪生物科技有限公司;預(yù)膠化淀粉、麥芽糊精、甘露醇、微晶纖維素、聚維酮均為藥用級(jí)輔料。甲醇、甲酸為色譜純(天津大茂化學(xué)試劑廠);其他試劑均為分析純(天津大茂化學(xué)試劑廠);水為純化水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 提取工藝優(yōu)化

    2.1.1 HPLC法同時(shí)測(cè)定4種成分含量

    2.1.1.1 色譜條件 WondaSil C18-WR色譜柱(4.6 mm×150 mm,5 μm);流動(dòng)相乙腈(A)-水(含0.2%甲酸)(B),梯度洗脫(0~7 min,8%~13%A;7~10 min,13%~18%A;10~16 min,18%~21%A;16~58 min,21%~55%A);體積流量1.0 mL/min;柱溫35 ℃;檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm;進(jìn)樣量10 μL。色譜圖見(jiàn)圖1。

    1.連翹酯苷A 2.橙皮苷 3.梓醇 4.芒柄花苷

    2.1.1.2 對(duì)照品溶液制備 精密稱(chēng)取連翹酯苷A、橙皮苷、梓醇、芒柄花苷對(duì)照品適量,甲醇溶解,即得(質(zhì)量濃度分別為0.90、1.00、1.50、0.27 mg/mL),避光冷藏備用。

    2.1.1.3 供試品溶液制備 精密吸取提取液7 mL,加10 mL甲醇搖勻,超聲提取60 min,放冷,甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量,4 000 r/min離心10 min,取上清液,溶劑回收至干,加水溶解,置于25 mL量瓶中,定容,即得。

    2.1.1.4 線性關(guān)系考察 精密吸取“2.1.1.2”項(xiàng)下對(duì)照品溶液0.1、0.2、0.4、1、2、4 mL,置于10 mL量瓶中,甲醇定容至刻度,搖勻,在“2.1.1.1”項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定。以質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)(X),峰面積為縱坐標(biāo)(Y)進(jìn)行回歸,結(jié)果見(jiàn)表1,可知各成分在各自范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

    表1 各成分線性關(guān)系

    2.1.1.5 精密度試驗(yàn) 取“2.1.1.2”項(xiàng)下對(duì)照品溶液,在“2.1.1.1”項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定6次,測(cè)得連翹酯苷A、橙皮苷、梓醇、芒柄花苷峰面積RSD分別為1.86%、1.72%、1.47%、1.52%,表明儀器精密度良好。

    2.1.1.6 重復(fù)性試驗(yàn) 取提取液6份,按“2.1.1.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,在“2.1.1.1”項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定,測(cè)得連翹酯苷A、橙皮苷、梓醇、芒柄花苷含量RSD分別為1.67%、1.97%、1.17%、1.39%,表明該方法重復(fù)性良好。

    2.1.1.7 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取“2.1.1.3”項(xiàng)下供試品溶液,于0、2、4、8、12、24 h在“2.1.1.1”項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定,測(cè)得連翹酯苷A、橙皮苷、梓醇、芒柄花苷峰面積RSD分別為1.09%、1.93%、1.46%、1.95%,表明溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    2.1.1.8 加樣回收率試驗(yàn) 精密吸取“2.1.1.3”項(xiàng)下各成分含量已知的供試品溶液3.5 mL,共6份,精密加入對(duì)照品溶液,按“2.1.1.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,在“2.1.1.1”項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定,計(jì)算回收率。結(jié)果,連翹酯苷A、橙皮苷、梓醇、芒柄花苷平均加樣回收率為100.09%、101.56%、100.17%、99.43%,RSD分別為1.96%、2.11%、2.03%、1.87%。

    2.1.2 單因素試驗(yàn)

    2.1.2.1 加水量 精密稱(chēng)取處方量藥材約126 g,共5份,浸泡12 h后分別加8、10、12、14、16倍量水,按“2.1.1.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,在“2.1.1.1”項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定,結(jié)果見(jiàn)圖2。由此可知,加14倍量水時(shí)各成分峰面積開(kāi)始呈下降趨勢(shì),故選擇12、14、16倍作進(jìn)一步考察。

    2.1.2.2 提取時(shí)間 煎煮時(shí)間設(shè)定為30、60、90、120、150 min,其余同“2.1.2.1”項(xiàng),結(jié)果見(jiàn)圖2。由此可知,隨著提取時(shí)間延長(zhǎng),各成分含量升高,但提取60 min后開(kāi)始呈下降趨勢(shì),故選擇30、60、90 min作進(jìn)一步考察。

    2.1.2.3 提取次數(shù) 煎煮次數(shù)設(shè)定為1~4次,其余同“2.1.2.1”項(xiàng),結(jié)果見(jiàn)圖2。由此可知,增加提取次數(shù)時(shí)各成分含量呈先升后降的趨勢(shì),故選擇1~3次作進(jìn)一步考察。

    圖2 各因素對(duì)提取效果的影響

    2.1.2.4 正交試驗(yàn) 在單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上,以提取次數(shù)(A)、提取時(shí)間(B)、加水量(C)為影響因素,連翹酯苷A、橙皮苷、梓醇、芒柄花苷含量,干膏率,指紋圖譜相似度為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用L9(34)正交試驗(yàn)優(yōu)化提取工藝[8]。因素水平見(jiàn)表2。

    稱(chēng)取處方量藥材約126 g,共9份,按表2因素水平提取,按“2.1.1.3”項(xiàng)下方法制備9份供試品溶液,在“2.1.1.1”項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定,計(jì)算各成分含量。精密吸取水煎液10 mL,置于干燥至恒重的蒸發(fā)皿中,水浴蒸干,在105 ℃下干燥至恒重,取出,置于干燥器中冷卻30 min,迅速精密稱(chēng)定質(zhì)量,計(jì)算干膏率。結(jié)果見(jiàn)表3。

    表2 提取工藝因素水平

    表3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果(Ⅰ)

    2.1.2.5 指紋圖譜建立及相似度評(píng)價(jià) 吸取“2.1.2.4”項(xiàng)下供試品溶液,在“2.1.1.1”項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定,采用“中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)(2012A版)”生成指紋圖譜,中位數(shù)法建立對(duì)照?qǐng)D譜(R),結(jié)果見(jiàn)圖3。

    圖3 9批樣品HPLC指紋圖譜

    2.1.2.6 信息熵理論 建立原始評(píng)價(jià)指標(biāo)矩陣X,將其轉(zhuǎn)換為概率矩陣P,計(jì)算權(quán)重系數(shù)[9]、信息熵(Hi)、i項(xiàng)指標(biāo)的系數(shù)Wi、綜合評(píng)分M,Hi=[0.984 0,0.989 7,0.987 0,0.992 2,0.993 0,0.992 8],Wi=[0.261 0,0.168 0,0.212 1,0.127 2,0.114 2,0.117 5],M=[(Xi連翹酯苷A/Xmax連翹酯苷A×0.261 0+Xi橙皮苷/Xmax橙皮苷×0.168 0+Xi梓醇/Xmax梓醇×0.212 1+Xi芒柄花苷/Xmax芒柄花苷×0.127 2+Xi干膏率/Xmax干膏率×0.114 2+Xi相似度/Xmax相似度×0.117 5)×100]。結(jié)果見(jiàn)表3。

    2.1.2.7 方差分析 表4顯示,各因素影響程度依次為A>B>C,即提取次數(shù)>提取時(shí)間>加水量,其中因素A有顯著影響(P<0.05),而B(niǎo)、C無(wú)顯著影響(P>0.05)。結(jié)合單因素試驗(yàn)和方差分析結(jié)果,確定最優(yōu)工藝為A3B3C2,即加14倍量水煎煮3次,每次1.5 h。

    表4 方差分析(Ⅰ)

    2.1.2.8 驗(yàn)證試驗(yàn) 精密稱(chēng)取處方量藥材約126 g,共4份,按“2.1.2.7”項(xiàng)下優(yōu)化工藝進(jìn)行4批驗(yàn)證試驗(yàn),結(jié)果見(jiàn)表5。由此可知,各指標(biāo)RSD均小于3%,表明該工藝穩(wěn)定可行。

    表5 提取工藝驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果(n=4)

    2.2 成型工藝優(yōu)化

    2.2.1 顆粒制備 按處方稱(chēng)取藥材,加入14倍量水煎煮3次,每次1.5 h,濾過(guò),合并濾液,濃縮,噴霧造粒機(jī)噴霧干燥后制得干燥恒重浸膏粉,按相應(yīng)浸膏粉輔料比例混合制成軟材(“握之成團(tuán),觸之即散”),過(guò)20目篩,采用擠壓制粒法制粒,60 ℃下烘干,整粒,即得。

    2.2.2 指標(biāo)測(cè)定

    2.2.2.1 吸濕率 參考文獻(xiàn)[10]報(bào)道,精密稱(chēng)取顆粒2 g,置于干燥恒重敞口的扁形稱(chēng)量瓶中,輕搖使其分布均勻,放入盛有氯化鈉過(guò)飽和溶液的干燥器內(nèi),密封48 h后稱(chēng)定質(zhì)量,計(jì)算吸濕率,公式為吸濕率=[(吸濕后顆粒質(zhì)量-吸濕前顆粒質(zhì)量)/吸濕前顆粒質(zhì)量]×100%。

    2.2.2.2 成型率 參考文獻(xiàn)[11]報(bào)道,收集通過(guò)1號(hào)篩而不通過(guò)5號(hào)篩的合格顆粒,稱(chēng)定質(zhì)量,計(jì)算成型率,公式為成型率=(合格顆粒質(zhì)量/顆??傎|(zhì)量)×100%。

    2.2.2.3 溶化率 參考文獻(xiàn)[12]報(bào)道,精密稱(chēng)取顆粒1 g,置于50 mL恒重離心管中,加入沸水20 mL,攪拌并振搖5 min,4 000 r/min離心10 min,80 ℃下將殘?jiān)娓芍梁阒?,稱(chēng)定質(zhì)量,計(jì)算溶化率,公式為溶化率=(溶化的顆粒質(zhì)量/顆粒總質(zhì)量)×100%。

    2.2.2.4 休止角 參考文獻(xiàn)[13]報(bào)道,采用固定漏斗法,將3只漏斗串聯(lián)固定于鐵架臺(tái),最下方漏斗口距離坐標(biāo)紙1 cm(H),將顆粒由漏斗壁倒入最高處漏斗口中,待坐標(biāo)紙上顆粒椎體頂端觸及漏斗下沿時(shí)停止,記錄錐體底部直徑為2R,計(jì)算休止角α,公式為α=arctan(H/R)。

    2.2.2.5 堆密度 參考文獻(xiàn)[14]報(bào)道,將顆粒置于恒重量筒中反復(fù)振蕩,記錄體積,稱(chēng)定顆粒質(zhì)量,計(jì)算堆密度,公式為堆密度=顆粒質(zhì)量/顆粒體積。

    2.2.3 輔料篩選 本實(shí)驗(yàn)選擇預(yù)膠化淀粉、麥芽糊精、甘露醇、微晶纖維素、聚維酮進(jìn)行考察,由于浸膏粉黏性較大,故以95%乙醇為潤(rùn)濕劑,設(shè)定浸膏粉與輔料比例為1∶1,潤(rùn)濕劑用量為浸膏粉與輔料總質(zhì)量的0.38倍,按“2.2.1”項(xiàng)下方法制備顆粒,測(cè)定其吸濕率、成型率、溶化率,結(jié)果見(jiàn)表6,最終確定甘露醇、麥芽糊精作為輔料。

    表6 不同輔料對(duì)成型工藝的影響

    2.2.4 星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法 在單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上,以乙醇用量(A)、浸膏粉與輔料比例(B)、甘露醇與麥芽糊精比例(C)為影響因素,吸濕率(X1)、成型率(X2)、溶化率(X3)、休止角(X4)、堆密度(X5)為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化成型工藝。因素水平見(jiàn)表7。

    表7 成型工藝因素水平

    2.2.5 G1-熵權(quán)法 根據(jù)G1法[15-16],確定各評(píng)價(jià)指標(biāo)影響程度依次為X1>X2=X3>X4>X5,并確定其權(quán)重評(píng)價(jià)標(biāo)度,其中r2=1.6,r3=1.0,r4=1.2,r5=1.4,計(jì)算各指標(biāo)主觀權(quán)重值(w1),根據(jù)熵權(quán)法計(jì)算各指標(biāo)客觀權(quán)重值(w2),根據(jù)式(1)計(jì)算組合權(quán)重(w),結(jié)果見(jiàn)表8。再計(jì)算綜合評(píng)分Y,結(jié)果見(jiàn)表9。

    表8 評(píng)價(jià)指標(biāo)權(quán)重值

    表9 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果(Ⅱ)

    (1)

    2.2.6 模型擬合與方差分析 采用Design-Expert 8.0.6軟件對(duì)表9數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合,得方程為Y=-55.810 17+426.726 61A+111.786 02B+39.079 55C-11.783 75AB+81.911 25AC-29.349 40BC-760.881 43A2-37.247 88B2-15.253 18C2,方差分析見(jiàn)表10。

    表10 方差分析(Ⅱ)

    2.2.7 響應(yīng)面分析 通過(guò)Design-Expert 8.0.6軟件進(jìn)行分析,結(jié)果見(jiàn)圖4。由此可知,模型最大值點(diǎn)為乙醇用量0.34倍,浸膏粉與輔料比例為1∶0.93,甘露醇與糊精比例1.31∶1,綜合評(píng)分為95.094 0分,即為最優(yōu)工藝。

    圖4 各因素響應(yīng)面圖

    2.2.8 驗(yàn)證試驗(yàn) 按優(yōu)化工藝制備5批顆粒,進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn),結(jié)果見(jiàn)表11。由此可知,平均綜合評(píng)分與預(yù)測(cè)值95.094 0分接近,偏差率僅為-1.12%,表明模型預(yù)測(cè)性良好,可用于工藝參數(shù)的優(yōu)化。

    表11 成型工藝驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果(n=5)

    2.2.9 臨界相對(duì)濕度測(cè)定 參考文獻(xiàn)[17]報(bào)道,在棕色玻璃干燥器中配置7種鹽過(guò)飽和溶液,室溫下放置48 h,使內(nèi)部濕度平衡,將干燥至恒重的2 g顆粒置于恒重稱(chēng)量瓶中,均勻攤開(kāi),敞口放于相對(duì)濕度不同的干燥器中,室溫下放置48 h后精密稱(chēng)定質(zhì)量,計(jì)算吸濕率,結(jié)果見(jiàn)表12。以吸濕率為縱坐標(biāo)(Y),相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)(X)繪制曲線,在吸濕曲線前后拐點(diǎn)處作切線(分別為Y=0.102 6X-0.644 4、Y=0.783 9X-48.815 5),兩切線交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)即為臨界相對(duì)濕度,結(jié)果見(jiàn)圖5,可知該數(shù)值為70.45%。

    表12 顆粒吸濕率測(cè)定結(jié)果

    圖5 顆粒吸濕曲線

    3 討論

    中藥飲片的優(yōu)劣會(huì)直接影響夏蔞止鼾顆粒成型,本研究所用均來(lái)自醫(yī)院中藥庫(kù),有質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告,經(jīng)驗(yàn)收人員鑒定為正品后,再經(jīng)甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中藥鑒定教研室李碩副教授鑒定,符合2015年版《中國(guó)藥典》一部相關(guān)規(guī)定。中藥復(fù)方提取液中活性成分含量對(duì)制劑的質(zhì)量和療效起著至關(guān)重要的作用,在煎煮過(guò)程中易受到加水量、煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)等因素影響[18],本研究選擇多指標(biāo)成分,再通過(guò)客觀賦權(quán)法得到綜合評(píng)價(jià)指標(biāo),從而篩選提取工藝。

    中藥復(fù)方組成藥味繁多,成分復(fù)雜,而臨床療效是由方中許多活性成分協(xié)同發(fā)揮作用的,故評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇是其提取工藝研究中十分重要的環(huán)節(jié)[19]。本實(shí)驗(yàn)選取方中君藥或臣藥的指標(biāo)成分或有效成分來(lái)進(jìn)行優(yōu)化,其中連翹酯苷A具有抗氧化、抗炎功效[20],可改善OSAHA患者呼吸紊亂指數(shù)及最低血氧飽和度;橙皮苷具有抗氧化應(yīng)激、降低脂質(zhì)過(guò)氧化物水平的作用,可抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng);梓醇具有抗腦缺血損傷、抗氧化等作用[21],能降低MDA水平,抑制炎性細(xì)胞因子釋放;芒柄花苷是重要的黃酮類(lèi)成分,具有抗氧化作用。另外,干浸膏含有大多數(shù)上述有效成分或有效部位,能更全面地反映復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)。因此,本實(shí)驗(yàn)選擇連翹酯苷A、橙皮苷、梓醇、芒柄花苷及干膏率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。

    采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化夏蔞止鼾顆粒成型工藝時(shí),能較大程度地避免各指標(biāo)之間優(yōu)化條件的相互交叉。對(duì)綜合評(píng)分分別進(jìn)行多元線性回歸、二項(xiàng)式方程擬合分析,發(fā)現(xiàn)后者擬合效果較好,失擬項(xiàng)無(wú)顯著差異。驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果與模型方程理論值之間的偏差在合理范圍內(nèi),表明擬合模型準(zhǔn)確可靠,優(yōu)化工藝穩(wěn)定可行,重復(fù)性較好。但實(shí)驗(yàn)室小試所優(yōu)化的提取、成型工藝可能存在某些不足,故今后將進(jìn)行中試,以期為夏蔞止鼾顆粒的工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)提供重要依據(jù)。

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