基于循證藥學(xué)評價(jià)強(qiáng)力定眩片(膠囊)聯(lián)合倍他司汀治療眩暈的有效性和安全性Δ

鄭子恢，張碧華，張白歌，原 涵，馬 琳，李文英，鄒 定，金鵬飛

(北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院)，北京 100730)

眩暈是指平衡器官發(fā)生病變或功能紊亂引起的一種天旋地轉(zhuǎn)的感覺，多表現(xiàn)為站立不穩(wěn)、嘔吐惡心和睜眼時(shí)出現(xiàn)自身晃動(dòng)[1-2]。眩暈的發(fā)病因素與多種機(jī)制相關(guān)，2018年《眩暈急診診斷與治療專家共識》[3]中介紹了中樞性眩暈、外周性眩暈以及精神心理性眩暈等的基本診治原則，及時(shí)減輕眩暈癥狀是治療的關(guān)鍵。倍他司汀可有效松弛位于耳蝸動(dòng)脈和內(nèi)耳毛細(xì)血管的平滑肌，改善前庭、耳蝸的微循環(huán)，還可增加腦血流量，以緩解因腦組織供血缺乏所致的眩暈[4-5]。但倍他司汀的作用時(shí)間短，療效不足，不良反應(yīng)較多，成為其臨床使用的瓶頸[6-8]。強(qiáng)力定眩片(膠囊)適用于風(fēng)痰引發(fā)的眩暈，可通過降脂、降壓及調(diào)整下丘腦和自主神經(jīng)的功能，提高血流速度，改善腦部供血狀態(tài)[9-10]。目前臨床已有多項(xiàng)關(guān)于強(qiáng)力定眩片(膠囊)聯(lián)合倍他司汀治療眩暈的有效性和安全性的前瞻性研究，但尚無研究通過系統(tǒng)評價(jià)的方式進(jìn)行分析。本研究對強(qiáng)力定眩片(膠囊)聯(lián)合倍他司汀治療眩暈的安全性和有效性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對象：臨床診斷為眩暈的患者，符合2018年版《眩暈急診診斷與治療專家共識》[3]中眩暈的診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除合并意識障礙或精神疾病者，排除對本研究藥物過敏者，排除腦部外傷、休克和貧血致眩暈者，排除腦部患惡性腫瘤、腦梗死和腦出血等腦部疾病者；不限制國籍、種族和性別。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組的治療方案為強(qiáng)力定眩片(膠囊)聯(lián)合倍他司汀治療，對照組為單獨(dú)使用倍他司汀治療；用法、用量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：不限定。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；重復(fù)文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；非中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Embase、PubMed、the Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、中國知網(wǎng)(CNKI)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，檢索時(shí)限均為建庫至2021年6月，對納入的文獻(xiàn)研究進(jìn)行手工篩查。英文檢索詞為“Qiangli Dingxuan”“Betahistine”“vertigo”和“RCT”；中文檢索詞為“強(qiáng)力定?！薄氨端就　薄把灐焙汀半S機(jī)對照試驗(yàn)”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立完成資料提取、篩查并交叉核對；如遇不同意見，與第3名研究者充分探討后處理。需要提取的內(nèi)容有：(1)具體治療措施；(2)所納入研究的基線指標(biāo)；(3)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；(4)評價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的因素[11]。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

由2名研究者按照Cochrane Handbook的風(fēng)險(xiǎn)評估要求對納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，并交叉核對；如遇不同意見，與第3名研究者討論后解決[11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均提供95%置信區(qū)間(CI)和點(diǎn)估計(jì)值[11]。通過χ2檢驗(yàn)和I2衡量各研究間的異質(zhì)性，如果同質(zhì)性良好(I2≤50%，P≥0.1)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)，P≤0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；如果存在異質(zhì)性(I2>50%，P<0.1)，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，對于明顯的臨床異質(zhì)性，采用亞組分析、描述性分析或敏感性分析等方式處理[11]。通過漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初步檢索數(shù)據(jù)庫共檢索到38篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，經(jīng)過復(fù)篩、去重等進(jìn)一步篩選，最終選取11項(xiàng)文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果

最終選取11篇文獻(xiàn)，共包括956例患者(研究組患者478例，對照組患者478例)。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。所納入研究的結(jié)局指標(biāo)均根據(jù)眩暈障礙量表(dizziness handicap inventory，DHI)進(jìn)行評分[12]；療效評價(jià)分為顯效(DHI評分改善>80%)、有效(DHI評分改善>60%～80%)和無效(無改善)，總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果顯示，所選取的11項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)均按照隨機(jī)分組原則設(shè)計(jì)，部分研究是否采用分配隱藏及盲法不清楚；在治療過程中、研究終點(diǎn)時(shí)，所有病例數(shù)與入組時(shí)保持一致。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)偏倚見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖Fig 2 Bias plot of methodology quality evaluation of included literature

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 發(fā)表偏倚評估：根據(jù)所納入10篇文獻(xiàn)[8，10，13-18，20-21]的總有效率制作漏斗圖，圖形左右基本對稱，基本不存在發(fā)表偏倚，見圖3。

圖3 總有效率的漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of total effective rate

2.3.2 總有效率：10項(xiàng)研究[8，10，13-18，20-21]報(bào)告了總有效率，包括886例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=5.19，95%CI=3.33～8.10，P<0.000 01)，見圖4。

圖4 兩組患者臨床治療總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of clinical total effective rate between two groups

2.3.3 顯效率：9項(xiàng)研究[8，10，13，15-18，20-21]報(bào)告了顯效率，包括794例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.93，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的顯效率顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.09，95%CI=1.57～2.78，P<0.000 01)，見圖5。

圖5 兩組患者臨床治療顯效率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of clinical significant effective rate between two groups

2.3.4 痊愈率：2項(xiàng)研究[10，14]報(bào)告了痊愈率，包括182例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的痊愈率顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.75，95%CI=1.86～7.55，P=0.000 2)，見圖6。

圖6 兩組患者臨床治療痊愈率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of cure rate between two groups

2.3.5 有效率：10項(xiàng)研究[8，10，13-18，20-21]報(bào)告了有效率，包括886例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.80，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的有效率雖略低于對照組，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.92，95%CI=0.70～1.22，P=0.57>0.05)，見圖7。

圖7 兩組患者臨床治療有效率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of clinical effective rate between two groups

2.3.6 眩暈癥狀評分：4項(xiàng)研究[10，13-14，20]報(bào)告了眩暈癥狀評分，包括358例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=93%)，對上述文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，去除文獻(xiàn)[14]和文獻(xiàn)[10]后，剩余研究間不存在異質(zhì)性(P=0.69，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的眩暈癥狀評分顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.40，95%CI=-4.82～-3.98，P<0.000 01)，見圖8。經(jīng)對比，文獻(xiàn)[14]和文獻(xiàn)[10]均未提及病程，這可能是產(chǎn)生敏感性的原因所在。

圖8 兩組患者眩暈癥狀評分比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of vertigo symptom score between two groups

2.3.7 DHI評分：5項(xiàng)研究[10，13-14，19-20]報(bào)告了DHI評分，包括428例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的DHI評分顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-10.57，95%CI=-11.92～-9.22，P<0.000 01)，見圖9。

圖9 兩組患者DHI評分比較的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis of comparison of DHI score between two groups

2.3.8 血漿黏度：3項(xiàng)研究[8，13-14]報(bào)告了血漿黏度，包括262例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=86%)，對上述文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，去除文獻(xiàn)[13]后，剩余研究間不存在異質(zhì)性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的血漿黏度顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.25,95%CI=-0.32～-0.17，P<0.000 01)，見圖10。

圖10 兩組患者血漿黏度比較的Meta分析森林圖Fig 10 Meta-analysis of comparison of plasma viscosity between two groups

經(jīng)對比，文獻(xiàn)[13]中的入組患者均使用鹽酸培他司汀注射液，療程為14 d，其他2項(xiàng)研究[8，14]使用的是甲磺酸倍他司汀片，療程為7 d，這可能是產(chǎn)生敏感性的原因所在。

2.3.9 LVA血流速度：7項(xiàng)研究[10，13，16，18-21]報(bào)告了LVA血流速度，包括646例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=81%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的LVA血流速度顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=4.56，95%CI=3.38～5.74，P<0.000 01)，見圖11。根據(jù)上述研究是否標(biāo)明病程進(jìn)行亞組分析，標(biāo)明病程亞組中，研究組患者的LVA血流速度顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=5.72，95%CI=4.80～6.65，P<0.000 01)；未標(biāo)明病程亞組中，研究組患者的LVA血流速度顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=3.22，95%CI=2.43～4.01，P<0.000 01)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，標(biāo)明病程的患者多為中樞性血管——椎基底動(dòng)脈缺血導(dǎo)致的眩暈；未標(biāo)明病程的患者多為外周性內(nèi)耳功能失調(diào)導(dǎo)致的眩暈，其病程短，發(fā)病突然。上述結(jié)果提示，強(qiáng)力定眩膠囊聯(lián)合倍他司汀提高中樞性血管缺血所致眩暈患者LVA血流速度的效果優(yōu)于外周性內(nèi)耳功能失衡所致眩暈患者。

圖11 兩組患者LVA血流速度比較的Meta分析森林圖Fig 11 Meta-analysis of comparison of LVA blood flow velocity between two groups

2.3.10 RVA血流速度：7項(xiàng)研究[10，13，16，18-21]報(bào)告了RVA血流速度，包括646例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.84，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的RVA血流速度顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=4.37，95%CI=3.85～4.90，P<0.000 01)，見圖12。

圖12 兩組患者RVA血流速度比較的Meta分析森林圖Fig 12 Meta-analysis of comparison of RVA blood flow velocity between two groups

2.3.11 BA血流速度：7項(xiàng)研究[10，13，16，18-21]報(bào)告了BA血流速度，包括646例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=66%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的BA血流速度顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=3.49，95%CI=2.68～4.31，P<0.000 01)，見圖13。根據(jù)上述研究是否標(biāo)明病程進(jìn)行亞組分析，標(biāo)明病程亞組中，研究組患者的BA血流速度顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=4.32，95%CI=3.61～5.03，P<0.01)；未標(biāo)明病程亞組中，研究組患者的BA血流速度顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.62，95%CI=1.96～3.28，P<0.01)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，標(biāo)明病程的患者多為中樞性血管——椎基底動(dòng)脈缺血導(dǎo)致的眩暈；未標(biāo)明病程的患者多為外周性內(nèi)耳功能失調(diào)導(dǎo)致的眩暈，其病程短，發(fā)病突然。上述結(jié)果提示，強(qiáng)力定眩膠囊聯(lián)合倍他司汀提高中樞性血管缺血所致眩暈患者BA血流速度的效果優(yōu)于外周性內(nèi)耳功能失衡所致眩暈患者。

圖13 兩組患者BA血流速度比較的Meta分析森林圖Fig 13 Meta-analysis of comparison of BA blood flow velocity between two groups

2.3.12 ET-1∶4項(xiàng)研究[10，18-20]報(bào)告了ET-1水平，包括330例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.30，I2=18%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的ET-1水平顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-29.72，95%CI=-31.29～-28.15，P<0.000 01)，見圖14。

圖14 兩組患者ET-1水平比較的Meta分析森林圖Fig 14 Meta-analysis of comparison of ET-1 level between two groups

2.3.13 CGRP：4項(xiàng)研究[10，18-20]報(bào)告了CGRP水平，包括262例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=57%)，對上述文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，去除文獻(xiàn)[20]后，剩余研究間不存在異質(zhì)性(P=0.59，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的CGRP水平明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=6.21，95%CI=5.43～6.99，P<0.000 01)，見圖15。經(jīng)對比，楊薇文獻(xiàn)[20]中入組患者的病程最長，這可能是產(chǎn)生敏感性的原因所在。

圖15 兩組患者CGRP水平比較的Meta分析森林圖Fig 15 Meta-analysis of comparison of CGRP level between two groups

2.3.14 ET-1/CGRP比值：3項(xiàng)研究[10，19-20]報(bào)告了ET-1/CGRP比值，包括242例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.85，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的ET-1/CGRP比值顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=-2.01，95%CI=-2.38～-1.63，P<0.000 01)，見圖16。

圖16 兩組患者ET-1/CGRP比值比較的Meta分析森林圖Fig 16 Meta-analysis of comparison of ratio of ET-1/CGRP between two groups

2.3.15 不良反應(yīng)發(fā)生率：2項(xiàng)研究[18，21]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括216例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率雖低于對照組，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.59，95%CI=0.14～2.53，P=0.47>0.05)，見圖17。

圖17 兩組患者臨床治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 17 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups

3 討論

眩暈主要包括中樞性和周圍性眩暈[3]。后循環(huán)缺血(椎基底動(dòng)脈缺血)是常見的中樞性眩暈的病因，周圍性眩暈指由于前庭神經(jīng)病變引發(fā)的眩暈。臨床多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ET-1可以明顯收縮腦血管平滑肌，而ET-1水平降低對于改善眩暈癥狀具有積極的意義。CGRP是目前已知最強(qiáng)的內(nèi)源性血管舒張物，ET-1/CGRP比值影響著腦血管的舒張與收縮功能，其比值越低，越有利于改善后循環(huán)缺血癥狀，從而改善眩暈癥狀[18，22-23]。

中醫(yī)認(rèn)為，眩暈是由于肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、肝陽上亢所致，血虛、血瘀均會(huì)導(dǎo)致血?dú)鉄o法正常運(yùn)轉(zhuǎn)[24]。強(qiáng)力定眩片(膠囊)主要由川芎、野菊花、杜仲和天麻組成，杜仲具有強(qiáng)腎益肝、強(qiáng)壯筋骨的功效，川芎具有祛風(fēng)鎮(zhèn)痛、活血順氣的功效，野菊花具有解毒祛熱的功效，天麻具有除風(fēng)通脈的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果證實(shí)，川芎具有降低血壓、改善微循環(huán)障礙和預(yù)防心血管疾病的作用[25]；杜仲可有效提高血液循環(huán)速度，加速新陳代謝[26]；野菊花有消炎鎮(zhèn)痛的作用[27]；天麻可有效減低頭部血管阻力，提高血流速度，增加供氧，使血液循環(huán)得到大幅度的提高[28]。上述諸藥合用，能有效防止血栓發(fā)生，改善血液流變性。

倍他司汀為臨床治療眩暈的首選藥物，可提高腦血流量，改善腦缺血，尤其是對后循環(huán)系統(tǒng)具有明顯的擴(kuò)張作用；對前庭、耳蝸的微循環(huán)具有重要的擴(kuò)張作用，但其作用時(shí)間短，療效不足，使其臨床使用受限[4，29]。強(qiáng)力定眩片(膠囊)聯(lián)合倍他司汀治療眩暈具有良好的臨床效果，本研究對此進(jìn)行回顧、評價(jià)和總結(jié)，共納入11項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，共涉及956例患者。Meta分析結(jié)果顯示：有效性方面，研究組方案在改善眩暈患者的眩暈癥狀，血漿黏度，LVA、RVA和BA血流速度，ET-1、CGRP水平和ET-1/CGRP比值，提高總有效率、顯效率及痊愈率等方面的效果均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；安全性方面，研究組方案的不良反應(yīng)發(fā)生率雖略低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，強(qiáng)力定眩片(膠囊)聯(lián)合倍他司汀治療眩暈較單獨(dú)使用倍他司汀有顯著優(yōu)勢，可以明顯改善眩暈癥狀，改善后循環(huán)缺血，調(diào)整ET-1/CGRP比值，安全、有效。由于選取的文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量有限，可能會(huì)干擾本次分析的可靠性，希望今后有更多更高質(zhì)量研究對上述結(jié)論予以驗(yàn)證。