口服中成藥聯(lián)合選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療卒中后抑郁有效性與安全性的網(wǎng)狀Meta分析

孫田燁，王新志，史夢龍，徐方飚，孫永康

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046

2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）[1]是卒中常見精神并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)多樣化、隱覓化，癥狀主要為精力不支、悲觀煩躁、低沉乏力等情緒心理的失衡[2]。研究顯示[3-4]，30%以上的卒中患者將發(fā)生PSD，而未予積極有效的干預(yù)可降低卒中患者預(yù)后水平及生活質(zhì)量，已成為影響卒中后恢復(fù)及復(fù)發(fā)的重要因素。在病態(tài)化持續(xù)發(fā)展下，可廣泛累及患者的一般情況、認(rèn)知水平、神經(jīng)功能和生活能力等，增加卒中患者病死率及致殘率[5]。

PSD的發(fā)病機(jī)制尚待明確[6-8]，目前多圍繞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子、炎性因子及社會(huì)心理學(xué)展開相關(guān)研究。其中相對(duì)主流的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說認(rèn)為，卒中后腦部單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素等異常表達(dá)引起功能缺陷，繼而神經(jīng)元傳導(dǎo)功能障礙發(fā)為PSD[9-11]。同時(shí)，選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）在臨床實(shí)踐中作用確切，常作為一線首選用藥推薦應(yīng)用[4,6]，但仍存在不良反應(yīng)明顯、撤藥反應(yīng)及耐藥性等薄弱環(huán)節(jié)，患者及家屬思想、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，依從性差[12]。針對(duì)于此，中醫(yī)藥聯(lián)合SSRIs治療PSD因收效顯著且能有效降低不良反應(yīng)而廣泛應(yīng)用于臨床[13]?？诜谐伤幰蚱渌幾C相應(yīng)、效用明確、便捷易存等特點(diǎn)為臨床普遍使用[14]，而關(guān)于治療PSD各中成藥間比較的研究尚少，本研究擬通過網(wǎng)狀Meta分析[15]對(duì)各中成藥進(jìn)行直接、間接比較，以期為臨床治療提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 PSD診斷明確者，符合以下國內(nèi)、國際診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，包括：《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（CCMD-3）[16]、2016年《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國專家共識(shí)》[1]和《美國精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》第5版（DSM-V）[17]、《國際疾病分類》第10版（ICD-10）[18]。

1.1.2 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為口服中成藥（藥品監(jiān)管部門審批上市者）聯(lián)合SSRIs（本研究選取其中6種代表性藥物：氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普蘭及艾司西酞普蘭）；對(duì)照組為單用SSRIs或SSRIs聯(lián)合安慰劑；對(duì)中成藥的劑量、劑型、服用方法及療程不作要求。2組間卒中后常規(guī)治療（吸氧，心電監(jiān)測，控制血壓、血糖、血脂水平，改善腦循環(huán)，神經(jīng)保護(hù)等）方案相同。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)（HAMD-17）、漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)（HAMD-24）、5-HT水平、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、有效率（療效判定以HAMD量表減分率作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；痊愈：減分率≥75%；顯效：減分率25%～75%；無效：減分率≤25%）。次要結(jié)局指標(biāo)：安全性指標(biāo)（不良反應(yīng)發(fā)生率）。納入研究需至少含有1項(xiàng)主要結(jié)局指標(biāo)。

HAMD減分率＝(治療前總評(píng)分－治療后總評(píng)分)/治療前總評(píng)分

總有效率＝(痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù))/總例數(shù)

1.1.4 研究類型 符合隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），無論是否使用分配隱藏和盲法，語言為中、英文。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非RCT；②研究對(duì)象卒中發(fā)病前已明確診斷抑郁障礙；③聯(lián)合針灸、經(jīng)顱磁刺激、康復(fù)或心理等非藥物治療措施，或?yàn)?種及以上中成藥聯(lián)用的研究；④結(jié)局指標(biāo)不符，或數(shù)據(jù)缺失及錯(cuò)誤明顯；⑤Jadad量表（5分表）得分＜2分；⑥重復(fù)發(fā)表及數(shù)據(jù)雷同研究選擇最近發(fā)表1篇；⑦關(guān)于某2種干預(yù)措施的比較僅篩檢出1篇符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、維普（VIP）；外文數(shù)據(jù)庫PubMed、EMbase、Cochrane Library中口服中成藥聯(lián)合SSRIs治療PSD的RCTs，檢索時(shí)限為建庫至2021年2月18日，采取主題詞與自由詞結(jié)合的檢索方式。同時(shí)手工檢索，查閱論著、會(huì)議文集等其他資料補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞：卒中后抑郁、中風(fēng)后抑郁、中成藥、中藥、中西醫(yī)、片、散、丸、膠囊、顆粒、劑、口服液等。英文檢索詞：poststroke depression、depression、medicine，Chinese traditional、Chinese patent drug、integrated Chinese and western medicine等。以PubMed為例，檢索策略見表1。

表1 PubMed檢索策略Table 1 Search strategy of PubMed

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

2名研究者依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，利用Excel提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，如遇分歧由第3方介入評(píng)判。提取資料包括：基本信息、結(jié)局指標(biāo)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)因素等。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2名研究者根據(jù)Cochrane 5.1手冊推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[19]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇報(bào)告、其他偏倚6個(gè)條目。每個(gè)條目按低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、不清楚進(jìn)行評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

運(yùn)用RevMan 5.4對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。選用Stata 15.1基于頻率學(xué)派進(jìn)行傳統(tǒng)和網(wǎng)狀Meta分析，所有指標(biāo)均應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，需運(yùn)用mvmeta、network程序包[20-22]。單位一致的研究指標(biāo)中，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR），連續(xù)變量采用均數(shù)差（mean difference，MD），因納入研究中5-HT的報(bào)告單位不一致，故采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD），均以效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間（CI）表示。傳統(tǒng)Meta分析首先通過Q檢驗(yàn)（P）及I2檢驗(yàn)納入研究間異質(zhì)性，異質(zhì)性明顯時(shí)（P＜0.1、I2＞50%）使用敏感性分析探討異質(zhì)性來源。

網(wǎng)狀關(guān)系圖中點(diǎn)的大小和連線粗細(xì)分別表示干預(yù)措施樣本量大小及干預(yù)措施間直接證據(jù)數(shù)量。當(dāng)網(wǎng)狀關(guān)系圖中存在閉合環(huán)時(shí)，需進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)評(píng)估直接與間接比較證據(jù)間的一致程度。使用累計(jì)曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）對(duì)各干預(yù)措施進(jìn)行單項(xiàng)指標(biāo)的排序。繪制“比較-校正”漏斗圖檢驗(yàn)研究間小樣本效應(yīng)，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選

初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)10 148篇，其中中文數(shù)據(jù)庫檢得9935篇，英文數(shù)據(jù)庫檢得213篇，導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress去除重復(fù)文獻(xiàn)4635篇，閱讀題名及摘要去除5184篇，全文閱讀后排除280篇，最終納入49篇[23-71]符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)進(jìn)行定量分析，均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索篩選流程見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Screening flow chart of included literature

2.2 納入研究的基本特征

共納入49項(xiàng)[23-71]研究，納入研究中加味逍遙丸[31-32]及丹梔逍遙丸[33]均由逍遙丸[34]方加入牡丹皮和梔子化裁而得，統(tǒng)一命名為逍遙類方合并分析；甜夢口服液[26]和甜夢膠囊[27-28]為組成相同、劑型變化的口服制劑，統(tǒng)一命名為甜夢系列成藥合并分析。涉及舒肝解郁膠囊（Shugan Jieyu Capsule，SGJY）、烏靈膠囊（Wuling Capsule，WL）、養(yǎng)血清腦顆粒（Yangxue Qingnao Granules，YXQN）、逍遙類方（Xiaoyaosan and its analogous prescriptions，XYLF）、解郁丸（Jieyu Pills，JYW）、甜夢系列成藥（Tianmeng series patent medicine，TMXL）、安腦丸（Annao Pills，ANW）、解郁安神顆粒（Jieyu Anshen Granules，JYAS）8種口服中成藥制劑和SSRIs，療程均在4周至6個(gè)月。樣本量為4379例，其中試驗(yàn)組2195例，對(duì)照組2184例，納入研究描述基線均具有可比性。本研究設(shè)定SSRIs的不同用藥選擇為同類干預(yù)措施，則有9種干預(yù)措施，8對(duì)直接兩兩比較：SGJY＋SSRIsvsSSRIs、WL＋SSRIsvsSSRIs、YXQN＋SSRIsvsSSRIs、XYLF＋SSRIsvsSSRIs、JYW＋SSRIsvsSSRIs、TMXL＋SSRIsvsSSRIs、ANW＋SSRIsvsSSRIs、JYAS＋SSRIsvsSSRIs。納入研究基本特征見表2。

表2 納入研究基本特征Table 2 Basic characteristics of included study

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

23項(xiàng)[23,27-31,33,37-40,47-49,55-56,63-65,67,69-71]研究采用隨機(jī)數(shù)字表分組，1項(xiàng)[57]為計(jì)算機(jī)隨機(jī)法分組，1項(xiàng)[46]為密閉信封法分組，1項(xiàng)[68]根據(jù)入院順序按信封法分組，余23項(xiàng)僅提及“隨機(jī)法”或未描述分組方式；2項(xiàng)[46,57]研究采用分配隱藏，1項(xiàng)[43]研究采用雙盲法，1項(xiàng)[50]研究對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)人員實(shí)施盲法，余45項(xiàng)研究均未提及是否采用分配隱藏，是否實(shí)施盲法；全部研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性較好；2項(xiàng)[37,50]研究存在選擇性報(bào)告偏倚，1項(xiàng)[37]未按研究方案報(bào)告安全性指標(biāo)，1項(xiàng)[50]未報(bào)告有效率，余47項(xiàng)研究未存在明顯選擇性報(bào)告偏倚；根據(jù)49項(xiàng)研究全文內(nèi)容，無法判斷是否有其他偏倚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2。

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占比例Fig.2 Percentage of projects in included study with a risk of bias

3 結(jié)局指標(biāo)

3.1 HAMD-17項(xiàng)評(píng)分

27項(xiàng)[23,26,28-29,31-33,35-39,44-53,60-64]研究報(bào)道了HAMD-17項(xiàng)評(píng)分，涉及7種口服中成藥，共2352例患者，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見圖3。各干預(yù)措施間未形成閉合環(huán)，故不需進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析在一致性模型下進(jìn)行。對(duì)各干預(yù)措施在降低HAMD-17評(píng)分方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：首先進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析，對(duì)異質(zhì)性較大的比較進(jìn)行敏感性分析，去除任一研究均未改變異質(zhì)性，考慮抑郁水平、卒中程度、年齡及病程等可能導(dǎo)致較高的異質(zhì)性。結(jié)果顯示SSRIs分別聯(lián)合SGJY、WL、YXQN、JYW、JYAS優(yōu)于單用SSRIs，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余干預(yù)措施交叉比較結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)生28個(gè)兩兩比較中有4個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。結(jié)合MD及95% CI可得出，相比單用SSRIs，SSRIs分別聯(lián)合SGJY、WL療效更佳；且SSRIs聯(lián)合SGJY優(yōu)于SSRIs聯(lián)合YXQN、XYLF；其余干預(yù)措施交叉比較結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SUCRA概率排序結(jié)果表明，SSRIs聯(lián)合SGJY可能為最佳干預(yù)措施，見圖4。概率排序依次為SGJY＋SSRIs＞JYW＋SSRIs＞TMXL＋SSRIs＞W(wǎng)L＋SSRIs＞JYAS＋SSRIs＞YXQN＋SSRIs＞SSRIs＞XYLF＋SSRIs（表5）。

圖4 HAMD-17項(xiàng)評(píng)分等級(jí)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果Fig.4 Network Meta-analysis of rank of HAMD-17 score

表3 HAMD-17項(xiàng)評(píng)分的傳統(tǒng)Meta分析Table 3 Meta-analysis of HAMD-17 score

表4 HAMD-17項(xiàng)評(píng)分的網(wǎng)狀Meta分析Table 4 Network Meta-analysis of HAMD-17 score

圖3 HAMD-17項(xiàng)評(píng)分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Fig.3 Network diagram of HAMD-17 score

3.2 HAMD-24項(xiàng)評(píng)分

15項(xiàng)[24,27,30,34,40-41,54-58,65-68]研究報(bào)道了HAMD-24項(xiàng)評(píng)分，涉及7種口服中成藥，共1306例患者，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見圖5。各干預(yù)措施間未形成閉合環(huán)，故不需進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析在一致性模型下進(jìn)行。對(duì)各干預(yù)措施在降低HAMD-24評(píng)分方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，首先進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析，對(duì)異質(zhì)性較大的比較進(jìn)行敏感性分析，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性來源，可能與抑郁水平、卒中程度、年齡及病程等有關(guān)。結(jié)果顯示SSRIs分別聯(lián)合SGJY、XYLF、JYW、TMXL、ANW優(yōu)于單用SSRIs，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余干預(yù)措施交叉比較結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表6。網(wǎng)狀Meta結(jié)果顯示，產(chǎn)生28個(gè)兩兩比較中有4個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表7。結(jié)合MD及95% CI可得出，相比單用SSRIs，SSRIs聯(lián)合TMXL、SGJY及JYW療效更佳；且SSRIs聯(lián)合SGJY優(yōu)于SSRIs聯(lián)合YXQN；其余干預(yù)措施交叉比較結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SUCRA概率排序結(jié)果表明，SSRIs聯(lián)合TMXL可能為最佳干預(yù)措施，見圖6。概率排序依次為TMXL＋SSRIs＞SGJY＋SSRIs＞JYW＋SSRIs＞ANW＋SSRIs＞XYLF＋SSRIs＞W(wǎng)L＋SSRIs＞YXQN＋SSRIs＞SSRIs（表5）。

圖5 HAMD-24項(xiàng)評(píng)分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Fig.5 Network diagram of HAMD-24 score

表5 結(jié)局指標(biāo)SUCRA概率排序Table 5 SUCRA Probability ranking of outcome indicators

圖6 HAMD-24項(xiàng)評(píng)分等級(jí)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果Fig.6 Network Meta-analysis of rank of HAMD-24 score

表6 HAMD-24項(xiàng)評(píng)分的傳統(tǒng)Meta分析Table 6 Meta-analysis of HAMD-24 score

表7 HAMD-24項(xiàng)評(píng)分的網(wǎng)狀Meta分析Table 7 Network Meta-analysis of HAMD-24 score

3.3 5-HT水平

8項(xiàng)[23,28-29,34,39,42-43,65]研究報(bào)道了5-HT水平，涉及6種口服中成藥，共833例患者，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見圖7。各干預(yù)措施間未形成閉合環(huán)，故不需進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析在一致性模型下進(jìn)行。對(duì)各干預(yù)措施在提高5-HT水平方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，首先進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析，結(jié)果顯示SSRIs分別聯(lián)合YXQN、XYLF、JYW、TMXL、JYAS優(yōu)于單用SSRIs，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余干預(yù)措施交叉比較結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表8。網(wǎng)狀Meta結(jié)果顯示，產(chǎn)生21個(gè)兩兩比較中有18個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表9。結(jié)合SMD及95% CI可得出，相比單用SSRIs，SSRIs分別聯(lián)合XYLF、TMXL、YXQN、JYW、JYAS及WL療效更佳；SSRIs聯(lián)合XYLF優(yōu)于SSRIs聯(lián)合TMXL、YXQN；相比SSRIs聯(lián)合JYW，SSRIs聯(lián)合XYLF、TMXL更優(yōu)；相比SSRIs聯(lián)合JYAS、WL，SSRIs分別聯(lián)合TMXL、TMXL、YXQN及JYW更優(yōu)；其余干預(yù)措施交叉比較結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SUCRA概率排序結(jié)果表明，SSRIs聯(lián)合XYLF可能為最佳干預(yù)措施，見圖8。概率排序依次為XYLF＋SSRIs＞TMXL＋SSRIs＞YXQN＋SSRIs＞JYW＋SSRIs＞JYAS＋SSRIs＞W(wǎng)L＋SSRIs＞SSRIs（表5）。

圖7 5-HT水平的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Fig.7 Network diagram of 5-HT level

圖8 5-HT水平等級(jí)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果Fig.8 Network Meta-analysis of rank of 5-HT level

表8 5-HT水平的傳統(tǒng)Meta分析Table 8 Meta-analysis of 5-HT level

表9 5-HT水平的網(wǎng)狀Meta分析Table 9 Network Meta-analysis of 5-HT level

3.4 NIHSS評(píng)分

9項(xiàng)[29,38,40,50,52,60,65-66,70]研究報(bào)道了NIHSS評(píng)分，涉及4種口服中成藥，共898例患者，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見圖9。各干預(yù)措施間未形成閉合環(huán)，故不需進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析在一致性模型下進(jìn)行。對(duì)各干預(yù)措施在降低NIHSS評(píng)分方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，首先進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析，對(duì)異質(zhì)性較大的比較進(jìn)行敏感性分析，去除任一研究均未改變異質(zhì)性，考慮抑郁水平、卒中程度、年齡及病程等可能導(dǎo)致較高的異質(zhì)性。結(jié)果顯示SSRIs聯(lián)合JYW優(yōu)于單用SSRIs，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余干預(yù)措施交叉比較結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表10。網(wǎng)狀Meta結(jié)果顯示，產(chǎn)生10個(gè)兩兩比較中有2個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表11。結(jié)合MD及95% CI可得出，相比單用SSRIs，SSRIs聯(lián)合JYW及YXQN療效更佳；其余干預(yù)措施交叉比較結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SUCRA概率排序結(jié)果表明，SSRIs聯(lián)合JYW可能為最佳干預(yù)措施，見圖10。概率排序依次為JYW＋SSRIs＞YXQN＋SSRIs＞SGJY＋SSRIs＞W(wǎng)L＋SSRIs＞SSRIs（表5）。

圖9 NIHSS評(píng)分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Fig.9 Network diagram of NIHSS score

圖10 NIHSS評(píng)分等級(jí)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果Fig.10 Network Meta-analysis of rank of NIHSS score

表10 NIHSS評(píng)分的傳統(tǒng)Meta分析Table 10 Meta-analysis of NIHSS score

表11 NIHSS評(píng)分的網(wǎng)狀Meta分析Table 11 Network Meta-analysis of NIHSS score

3.5 有效率

27項(xiàng)[25,28-29,31,33-35,38,40,44,46-48,51-52,54,56,58-59,61-64,68-71]研究報(bào)道了有效率，涉及7種口服中成藥，共2351例患者，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見圖11。各干預(yù)措施間未形成閉合環(huán)，故不需進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析在一致性模型下進(jìn)行。對(duì)各干預(yù)措施在提高有效率方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，首先進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析，結(jié)果顯示SSRIs分別聯(lián)合SGJY、WL、YXQN優(yōu)于單用SSRIs，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余干預(yù)措施交叉比較結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表12。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)生28個(gè)兩兩比較中有5個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表13。結(jié)合OR及95% CI可得出，相比單用SSRIs，SSRIs分別聯(lián)合WL、JYW、XYLF、SGJY及YXQN療效更佳；其余干預(yù)措施交叉比較結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SUCRA概率排序結(jié)果表明，SSRIs聯(lián)合ANW可能為最佳干預(yù)措施，見圖12。概率排序依次為ANW＋SSRIs＞W(wǎng)L＋SSRIs＞JYW＋SSRIs＞TMXL＋SSRIs＞XYLF＋SSRIs＞SGJY＋SSRIs＞YXQN＋SSRIs＞SSRIs（表5）。

圖11 有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Fig.11 Network diagram of effective rate

圖12 有效率等級(jí)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果Fig.12 Network Meta-analysis of rank of effective rate

表12 有效率的傳統(tǒng)Meta分析Table 12 Meta-analysis of effective rate

表13 有效率的網(wǎng)狀Meta分析Table 13 Network Meta-analysis of effective rate

3.6 安全性指標(biāo)

28項(xiàng)[25-26,28-31,33-35,40,46-49,52-53,55,57-59,63-68,70-71]研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，涉及7種口服中成藥，共2510例患者，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見圖13。其中4項(xiàng)研究[34-35,63,71]試驗(yàn)組與對(duì)照組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，其余 24 篇[25-26,28-31,33,40,46-49,52-53,55,57-59,64-68,70]詳細(xì)說明不良反應(yīng)發(fā)生情況及例數(shù)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、便秘等胃腸道反應(yīng)，或頭暈、頭痛、失眠等神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，所有研究未出現(xiàn)因安全性事件致停藥的情況。各干預(yù)措施間未形成閉合環(huán)，故不需進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析在一致性模型下進(jìn)行。關(guān)于各干預(yù)措施在降低不良反應(yīng)發(fā)生方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，首先進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析，對(duì)異質(zhì)性較大的比較進(jìn)行敏感性分析，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性來源，可能與年齡、病程及干預(yù)時(shí)間等有關(guān)。結(jié)果顯示SSRIs聯(lián)合TMXL優(yōu)于單用SSRIs，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余干預(yù)措施交叉比較結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表14。網(wǎng)狀Meta結(jié)果顯示，產(chǎn)生28個(gè)兩兩比較中有2個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表15。結(jié)合OR及95% CI可得出，相比單用SSRIs，SSRIs分別聯(lián)合TMXL、WL療效更佳；其余干預(yù)措施交叉比較結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SUCRA概率排序結(jié)果表明，SSRIs聯(lián)合TMXL可能為最佳干預(yù)措施，見圖14。概率排序依次為TMXL＋SSRIs＞W(wǎng)L＋SSRIs＞ANW＋SSRIs＞YXQN＋SSRIs＞XYLF＋SSRIs＞SGJY＋SSRIs＞JYW＋SSRIs＞SSRIs。

圖13 不良反應(yīng)的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Fig.13 Network diagram of adverse reactions

圖14 不良反應(yīng)等級(jí)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果Fig.14 Network Meta-analysis of rank of adverse reactions

表14 不良反應(yīng)的傳統(tǒng)Meta分析Table 14 Meta-analysis of adverse reactions

表15 不良反應(yīng)的網(wǎng)狀Meta分析Table 15 Network Meta-analysis of adverse reactions

4 小樣本效應(yīng)評(píng)估

繪制納入研究數(shù)目大于10篇的結(jié)局指標(biāo)的“比較-校正”漏斗圖，4個(gè)漏斗圖對(duì)稱性均一般或較差，根據(jù)HAMD-17項(xiàng)及24項(xiàng)評(píng)分漏斗圖顯示，該2項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)很可能存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚，見圖15～18。

圖15 HAMD-17項(xiàng)評(píng)分的漏斗圖Fig.15 Funnel plot of HAMD-17 score

5 討論

PSD在中醫(yī)學(xué)中無相應(yīng)病名，隸屬于“中風(fēng)”和“郁證”2大疾病范疇，病機(jī)復(fù)雜，在中風(fēng)病陰陽失調(diào)、氣血逆亂基礎(chǔ)上，又兼郁證肝失疏泄、脾失健運(yùn)、心失所養(yǎng)、臟腑陰陽氣血失調(diào)之特點(diǎn)，病性虛實(shí)夾雜，具有中風(fēng)病復(fù)雜多變及郁證頑固難愈的雙重診治難點(diǎn)。為進(jìn)一步探索SSRIs聯(lián)合口服中成藥治療PSD的有效性及安全性，本研究運(yùn)用網(wǎng)狀Meta分析對(duì)各藥進(jìn)行直接、間接比較，以期為臨床用藥提供循證參考。

圖16 HAMD-24項(xiàng)評(píng)分的漏斗圖Fig.16 Funnel plot of HAMD-24 score

圖18 不良反應(yīng)的漏斗圖Fig.18 Funnel plot of adverse reactions

本研究全面檢索國內(nèi)外相關(guān)研究，最終共納入8種口服中成藥，評(píng)價(jià)各藥聯(lián)合SSRIs在改善患者HAMD評(píng)分、5-HT水平、NIHSS評(píng)分和提高有效率與安全性上的差異。通過傳統(tǒng)Meta分析判斷各干預(yù)措施有效性，結(jié)果顯示，降低HAMD-17評(píng)分方面，SSRIs分別聯(lián)合SGJY、WL、YXQN、JYW、JYAS優(yōu)于單用SSRIs；降低HAMD-24評(píng)分方面，SSRIs分別聯(lián)合SGJY、XYLF、JYW、TMXL、ANW優(yōu)于單用SSRIs；提高5-HT水平方面，SSRIs分別聯(lián)合YXQN、XYLF、JYW、TMXL、JYAS優(yōu)于單用SSRIs；降低NIHSS評(píng)分方面，SSRIs聯(lián)合JYW優(yōu)于單用SSRIs；提高治療有效率方面，SSRIs分別聯(lián)合SGJY、WL、YXQN優(yōu)于單用SSRIs；降低不良反應(yīng)發(fā)生率方面，SSRIs聯(lián)合TMXL優(yōu)于單用SSRIs。

運(yùn)用網(wǎng)狀Meta分析對(duì)各干預(yù)措施合并分析，結(jié)果顯示，降低HAMD-17評(píng)分最佳的前3種方案為SGJY＋SSRIs＞JYW＋SSRIs＞TMXL＋SSRIs；降低HAMD-24評(píng)分最佳的前3種方案為TMXL＋SSRIs＞SGJY＋SSRIs＞JYW＋SSRIs，在降低HAMD-17和HAMD-24評(píng)分方面最佳的3種方案均為SGJY＋SSRIs、JYW＋SSRIs和TMXL＋SSRIs，兩結(jié)果的相似性進(jìn)一步證明了SGJY、JYW及TMXL為改善PSD患者抑郁狀態(tài)的最佳中成藥；提高5-HT水平最佳的前3種方案為XYLF＋SSRIs＞TMXL＋SSRIs＞YXQN＋SSRIs；降低NIHSS評(píng)分最佳的前3種方案為JYW＋SSRIs＞YXQN＋SSRIs＞SGJY＋SSRIs；提高治療有效率最佳的前3種方案為ANW＋SSRIs＞W(wǎng)L＋SSRIs＞JYW＋SSRIs；降低不良反應(yīng)發(fā)生率最佳的前3種方案為TMXL＋SSRIs＞W(wǎng)L＋SSRIs＞ANW＋SSRIs。

結(jié)局指標(biāo)中HAMD及NIHSS評(píng)分的測評(píng)結(jié)果體現(xiàn)患者抑郁狀態(tài)和神經(jīng)功能改善情況，5-HT水平從生化層面更加客觀反映出藥物對(duì)機(jī)體的干預(yù)效果。HAMD評(píng)分作為評(píng)估抑郁狀態(tài)的主要參考指標(biāo)之一，共包括3個(gè)版本，其中HAMD-17與HAMD-24臨床廣泛采用，二者不同點(diǎn)在于24項(xiàng)版本在“認(rèn)知障礙”“日夜變化”及“絕望感”3個(gè)方面增加了7項(xiàng)條目。出于能更加全面反映研究結(jié)果及保證結(jié)果穩(wěn)定性的目的，本研究保留2個(gè)版本作為主要結(jié)局指標(biāo)分別進(jìn)行分析。NIHSS評(píng)分可評(píng)估患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度，分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)缺損程度越嚴(yán)重。研究顯示[72]，PSD水平與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)，二者的轉(zhuǎn)歸具同向性，PSD的改善可有效促進(jìn)患者神經(jīng)功能的康復(fù)。

網(wǎng)狀Meta分析[73-74]是傳統(tǒng)Meta分析的擴(kuò)展，可實(shí)現(xiàn)不同干預(yù)措施間療效的對(duì)比并將其進(jìn)行排序。本研究存在部分傳統(tǒng)Meta分析與網(wǎng)狀Meta分析相矛盾的結(jié)果：降低HAMD-17評(píng)分方面，傳統(tǒng)Meta分析顯示SSRIs聯(lián)合TMXL與單用SSRIs相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示其療效排名位于第3位；有效率方面，傳統(tǒng)Meta分析顯示SSRIs分別聯(lián)合ANW、JYW、TMXL、XYLF與單用SSRIs相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而網(wǎng)狀Meta分析顯示，SSRIs分別聯(lián)合JYW、XYLF與單用SSRIs相比療效更佳，且根據(jù)網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果，SSRIs分別聯(lián)合ANW、JYW、TMXL、XYLF的療效排名分別位于第1、3、4、5位。出現(xiàn)此差異的原因可能為關(guān)于2組間對(duì)比的研究數(shù)量均小于3篇，研究數(shù)量少、樣本量小，同時(shí)，納入研究質(zhì)量可能存在的小樣本效應(yīng)等也可造成直接比較與間接比較及混合比較結(jié)果不一致，結(jié)合直接比較證據(jù)強(qiáng)度一般高于間接比較[19,75]，故解讀本研究結(jié)果時(shí)應(yīng)全面綜合考慮，且仍需大量臨床研究的證實(shí)完善。

本研究的局限性：①納入研究多為小樣本量中文文獻(xiàn)，質(zhì)量較低，僅4項(xiàng)研究提及分配隱藏及盲法；部分研究可能存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)；②傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果顯示，部分結(jié)局指標(biāo)組間異質(zhì)性顯著，可能降低直接與間接比較合并分析的檢驗(yàn)效能；可在保證納入文獻(xiàn)數(shù)量的同時(shí)先通過傳統(tǒng)Meta分析剔除異質(zhì)性明顯的研究，再進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析；③本研究結(jié)局指標(biāo)中僅采用1項(xiàng)理化指標(biāo)，不能完全反映各干預(yù)措施間的實(shí)際療效，需進(jìn)一步完善；④有3種干預(yù)措施納入文獻(xiàn)數(shù)量在3篇以下，統(tǒng)計(jì)效能偏低可能造成證據(jù)網(wǎng)絡(luò)的不穩(wěn)定性；⑤臨床口服中成藥尚無統(tǒng)一應(yīng)用準(zhǔn)則，存在未結(jié)合辨證運(yùn)用等不規(guī)范行為，可能導(dǎo)致異質(zhì)性；⑥受限于原始研究，關(guān)于PSD中SSRIs聯(lián)合口服中成藥臨床應(yīng)用的隨訪結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不夠充分，結(jié)論支撐力較弱。

綜上，本研究納入8種口服中成藥聯(lián)合SSRIs在PSD的治療中均顯示出各自優(yōu)勢。根據(jù)研究結(jié)果，SGJY、JYW、YXQN在患者抑郁狀態(tài)和神經(jīng)功能恢復(fù)方面作用良好，且機(jī)體理化指標(biāo)相應(yīng)向好變化；TMXL可能因其可有效改善睡眠狀況等因素，在患者的抑郁狀態(tài)、神經(jīng)遞質(zhì)水平和不良反應(yīng)方面均收效良好。提示臨床用藥可更多關(guān)注PSD本身及藥物產(chǎn)生的相關(guān)不良反應(yīng)，可能使患者在PSD的治療中產(chǎn)生更大獲益。因部分納入研究質(zhì)量較低且所有研究未予長期隨訪，本研究所得結(jié)論僅供參考，需側(cè)重結(jié)合臨床中遇到的復(fù)雜因素謹(jǐn)慎決策?，F(xiàn)今腦卒中已成為全球死亡率排名第2的疾病，希望未來得到更多全方位的高質(zhì)量研究完善驗(yàn)證本研究結(jié)論，為PSD患者提供更加優(yōu)化的可行性治療方案，此方向也迫切需要更多高質(zhì)量、多中心、雙盲、大樣本RCT的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

本研究遵守《系統(tǒng)綜述和薈萃分析報(bào)告規(guī)范》（PRISMA指南）[22]，無藥品企業(yè)資助。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突