SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療2型糖尿病的療效觀察

祝婷婷，張臘梅，王愛萍

糖尿病(diabetes mellitus，DM)作為心血管內(nèi)科常見的一種內(nèi)分泌疾病，90%的糖尿病患者屬于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM),即由胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和分泌不足而引起的，隨病情進(jìn)展可對患者多器官系統(tǒng)造成急慢性損傷，其并發(fā)癥常常影響生命質(zhì)量甚至威脅生命健康[1-2]。應(yīng)用胰島素治療2型糖尿病的仍是現(xiàn)今常規(guī)治療方案，但對于部分難控制型肥胖糖尿病患者使用大劑量的胰島素劑進(jìn)行治療效果不佳，甚至加重肥胖，同時也使低血糖風(fēng)險增加[3]。相關(guān)報道顯示[4]，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2抑制劑)能為2型糖尿病患者帶來心血管獲益,其作用機(jī)制主要表現(xiàn)在阻斷近曲小管對尿葡萄糖的重吸收而使其排出，從而達(dá)到降低血糖的目的[5],本研究采用SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療該類患者，探討聯(lián)合用藥的臨床效果，進(jìn)而為治療開辟新的途徑。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2018年7月至2020年3月在無錫明慈心血管病醫(yī)院住院診斷為2型糖尿病108例患者作為研究對象，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各54人，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合中國2型糖尿病防治指南(2017年版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)≥11.0 mmol/L且糖化血紅蛋白A1c( glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)<9.0%；(2)入組前均未接受任何治療措施者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有糖尿病急性并發(fā)癥者；(2)患有感染性疾病及應(yīng)激狀態(tài)者；(3)伴有嚴(yán)重心肺、肝腎功能不全者；(4)對本研究藥物過敏者；(5)入組前伴有酮癥酸中毒、泌尿系統(tǒng)感染及其他影響糖代謝的疾病者。觀察組：男性26人，女性28人，年齡(41.32±5.21)歲，范圍30～62歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)20.34～27.52，平均25.09±3.33；對照組：男性27人，女性27人，年齡(42.45±6.08)歲，范圍32～63歲，BMI 24.15～26.58，平均25.79±2.43，2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。納入研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 2組患者均采用運(yùn)動結(jié)合飲食健康指導(dǎo)，對照組給予胰島素強(qiáng)化治療，三餐前皮下注射短效胰島素類似物門冬胰島素注射液(丹麥諾華諾德公司，國藥準(zhǔn)字J20100123) ，睡前皮下注射長效胰島素類似物甘精胰島素(sanofi-aventis deutschland gmb H，國藥準(zhǔn)字J20120031)，初始劑量為0.4～0.6 U·kg-1，根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)節(jié)用量并記錄。觀察組給予SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療，在對照組的基礎(chǔ)上加服恩格列凈片(上海勃林格殷格翰藥業(yè)限公司，國藥準(zhǔn)字：J20171073，規(guī)格：10 mg×10 s)，每日早上口服10 mg，2組患者均治療3個月后觀察療效。

1.2.2 檢測方法 治療前后分別采集空腹靜脈血3～5 ml，由美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU-5800全自動生化分析儀測定患者空腹血糖及餐后2 h血糖水平。運(yùn)用高效液相色譜分析法測定患者糖化血紅蛋白含量，采用Elecsys 2010電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀檢測胰島素釋放試驗空腹血清胰島素水平(fasting serum lisulin,Fins)，測量并記錄患者身高及治療前后體質(zhì)量，計算患者治療前后BMI。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)血糖指標(biāo)：空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2 h plasma glucose，2hPG)、糖化血紅蛋白A1c(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)、血糖達(dá)標(biāo)率(HbA1c<7%為血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn))；(2)治療前后胰島功能：胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×Fins/22.5；胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)=20×Fins/(FPG-3.5)；(3)BMI，體質(zhì)量下降量；對患者治療前后體質(zhì)量進(jìn)行測量并計算治療前后的體質(zhì)量下降量和BMI值；(4)胰島素用量：治療3個月后平均胰島素用量；(5)不良反應(yīng)發(fā)生情況：泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率、低血糖發(fā)生率(血糖≤3.9 mmol/L為低血糖癥狀)、酮癥酸中毒發(fā)生率(血酮體>3 mmol/L)；

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)，采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行計算，計量資料采用t檢驗，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示；計數(shù)資料用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血糖指標(biāo)、胰島功能及患者體質(zhì)量量比較

治療后血糖指標(biāo)、BMI均有所下降，觀察組患者FPG、2hPG、HbA1c和BMI均明顯低于對照組(P<0.05)。治療后2組患者胰島素抵抗及胰島B細(xì)胞功能均有不同程度的改善，觀察組HOMA-IR(2.12±0.81)明顯低于對照組，HOMA-β(58.12±15.22)顯著高于對照組(P<0.05)；治療后觀察組體質(zhì)量下降量高于對照組(P<0.05)；治療后觀察組HbA1c達(dá)標(biāo)率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 觀察組與對照組治療前后血糖指標(biāo)、胰島功能以及BMI比較(x±s)

2.2 胰島素用量情況比較

治療3個月后觀察組平均胰島素用量(35.38±3.87)IU/d明顯低于對照組(43.56±4.18)IU/d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療后2組泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率無差異(P>0.05)；治療期間低血糖發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者均未出現(xiàn)酮癥酸中毒病例。見表2。

表2 觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

2017年全球成人2型糖尿病患者約有4.51億，預(yù)估到2045年將達(dá)到6.93億，而我國成年糖尿病病人約1.14億人，居全球首位[7-8]。在我國隨著居民生活水平的提高和生活方式的改變，肥胖和超重人群也在不斷增多，加之人口老齡化和城市化速度的加快等社會因素，導(dǎo)致我國2型糖尿病患病率逐年上升[9]。糖尿病作為一種進(jìn)展性的慢性疾病，在疾病早期常可以通過飲食控制和運(yùn)動來控制機(jī)體血糖水平，但隨著疾病的發(fā)展患者通常需要進(jìn)行藥物維持治療，而單純的胰島素治療往往血糖控制效果不理想，同時長期的胰島素治療會使患者機(jī)體產(chǎn)生異常改變?nèi)珞w質(zhì)量增加[10]，降低患者治療的信心，增加患者的心理負(fù)擔(dān)。

腎臟中的腎小球通過鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLTs)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUTs)機(jī)制可將99%以上的葡萄糖進(jìn)行重吸收，是血糖調(diào)節(jié)中重要的降糖系統(tǒng)之一[11-12]，SGLT2抑制劑作用于SGLTs，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，從而達(dá)到降糖的目的。本研究結(jié)果顯示SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素強(qiáng)化能夠有效的控制患者血糖，治療后患者FPG、2hPG、HbA1c值均明顯降低，且低于單純胰島素強(qiáng)化組，糖化Hb達(dá)標(biāo)率為64.81%明顯高于單純胰島素強(qiáng)化組，通過記錄對比發(fā)現(xiàn)治療3個月后平均用量均明顯低于對照組，這與紀(jì)立農(nóng)等[13]研究結(jié)果一致，即SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素強(qiáng)化能夠有效的減少患者胰島素用量。本研究觀察組患者僅有1人出現(xiàn)低血糖癥狀，明顯低于單純胰島素強(qiáng)化組,這可能是對照組大劑量的胰島素治療使降糖速率加快所致，這一結(jié)果與國外相關(guān)研究一致[14]。

由于SGLT-2抑制劑是一種不依賴于胰島素的獨特的降糖機(jī)制，進(jìn)而減輕了胰島B細(xì)胞的功能負(fù)荷，使其正常的分泌胰島素。本研究顯示治療后聯(lián)合組HOMA-IR(2.12±0.81)明顯低于對照組，HOMA-β(58.12±15.22)顯著高于對照組，胰島素抵抗及胰島B細(xì)胞功能得到了明顯改善，這進(jìn)一步證實了聯(lián)合組能夠有效地改善胰島B細(xì)胞的功能。同時聯(lián)合組能夠有效地降低機(jī)體血糖水平，在一定程度上緩解了胰島B細(xì)胞的糖毒性，使B細(xì)胞功能得到保護(hù)，從而使機(jī)體組織、器官等對胰島素的反應(yīng)能力得到恢復(fù)，最終延緩了T2DM 的病程發(fā)展。

在SGLT-2抑制劑與體質(zhì)量相關(guān)研究中，Heerspink HJL[15]認(rèn)為，SGLT-2抑制劑在促進(jìn)葡萄糖排泄的過程中，也加速了促進(jìn)血液中鈉排出，通過這種滲透性利尿的過程降低了患者血漿容量，加之多余的糖分被排出和脂肪氧化等導(dǎo)致患者體質(zhì)量下降，其研究結(jié)果表明經(jīng)過3～6 個月連續(xù)使用SGLT-2 抑制劑可使患者體質(zhì)量平均下降約2 kg。本研究中治療后觀察組體質(zhì)量下降量高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合組患者治療后體質(zhì)量指數(shù)BMI較治療前明顯減輕，治療后BMI明顯低于對照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示SGLT-2抑制劑降低患者體質(zhì)量，其機(jī)制是通過增加葡萄糖的腎臟排泄促進(jìn)了體內(nèi)糖原的分解，使機(jī)體能量負(fù)平衡得以維持[16]。

SGLT2抑制劑治療過程中對酮癥酸的發(fā)生及泌尿生殖系統(tǒng)有著重要的影響。有文獻(xiàn)表明[17-19]單純的使用SGLT2抑制劑雖然能達(dá)到良好的降糖目的但在發(fā)揮降糖作用的同時，也可增加糖尿病患者酮癥酸中毒的風(fēng)險。本研究顯示觀察組中無患酮癥酸中毒病例發(fā)生，可能是SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素治療過程中，胰島素降低機(jī)體血酮的含量有關(guān)[20]。相關(guān)研究顯示[21]，SGLT2抑制劑可增加泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險。本研究中對照組1例泌尿生殖系統(tǒng)感染，觀察組有2例發(fā)生泌尿生殖系統(tǒng)感染，2組泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組引起泌尿生殖系統(tǒng)感染可能與SGLT2抑制劑在促進(jìn)大量葡萄糖經(jīng)尿液排出的同時，也給細(xì)菌真菌等微生物的生存提供了良好的環(huán)境有關(guān)。

綜上所述，SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療能夠有效控制T2DM患者血糖水平，改善胰島B細(xì)胞功能，降低患者對胰島素的依賴性，值得臨床推廣應(yīng)用。