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    原發(fā)女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤臨床特征及預(yù)后分析

    2021-10-23 01:46:02李勵(lì)沈吉子彭澄潔管睿
    海軍醫(yī)學(xué)雜志 2021年5期
    關(guān)鍵詞:生殖系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)性

    李勵(lì),沈吉子,彭澄潔,管睿

    原發(fā)女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤(primary female genital system lymphoma,PFGSL)是起源于結(jié)外淋巴組織中淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤,發(fā)病部位以卵巢、宮頸為主,外陰、陰道、宮體受累極為罕見(jiàn)。病理類型以B細(xì)胞淋巴瘤為主,T淋巴細(xì)胞型少見(jiàn)。由于原發(fā)女性生殖系統(tǒng)惡性淋巴瘤臨床發(fā)生率低,早期診斷困難,與女性生殖系統(tǒng)其他惡性腫瘤不易鑒別,其治療模式仍在摸索和探討中?,F(xiàn)將海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院2001-2018年診治的該類型疾病做一回顧性分析?,F(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 病例選擇 收集2001年1月至2018年6月海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院收治的原發(fā)女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤病例16例,其中原發(fā)性宮頸淋巴瘤(primary cervical lymphoma, PCL)5例,原發(fā)性卵巢淋巴瘤(primary ovarian lymphoma, POL)11例。所有病例均經(jīng)手術(shù)切除或組織活檢病理證實(shí)診斷,并且符合Vang等[1]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)以生殖系統(tǒng)器官病變?yōu)橹饕憩F(xiàn),且為首發(fā)癥狀;(2)生殖器官是唯一的結(jié)外受累部位;(3)外周血及骨髓無(wú)任何異常細(xì)胞;(4)若其他部位出現(xiàn)淋巴瘤必須與原發(fā)性淋巴瘤間隔6個(gè)月以上;(5)既往無(wú)淋巴瘤病史。

    1.2 觀察指標(biāo) 觀察指標(biāo)包括患者的年齡、臨床表現(xiàn)、術(shù)前血清腫瘤標(biāo)志物水平[原發(fā)性卵巢淋巴瘤選取CA125作為觀察指標(biāo),原發(fā)宮頸淋巴瘤選取鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)作為觀察指標(biāo)]、治療方式、國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(FIGO)分期、淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)評(píng)分、病理類型等。

    1.3 隨訪 對(duì)所有患者均進(jìn)行療效及生存分析,無(wú)失訪患者。隨訪截止時(shí)間2019年12月30日。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partialresponse,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease, PD),其中CR、PR或SD患者在至少4周后重復(fù)評(píng)估確認(rèn)??偵嫫?(overall survival,OS)以確診時(shí)間為起點(diǎn),死亡或最后一次隨訪時(shí)間為終點(diǎn)。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kaplan-Meier和Log-rank檢驗(yàn)做預(yù)后影響因素的單因素生存分析,并繪制生存曲線。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義??紤]到本研究樣本量較小,未進(jìn)行多因素生存分析。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床特征 16例原發(fā)女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤患者發(fā)病年齡39~73歲,中位年齡59.0歲。其中原發(fā)性卵巢淋巴瘤11例,臨床表現(xiàn)為腹脹、腹痛或腹部包塊。原發(fā)性宮頸淋巴瘤5例,大多以陰道流血、排液或分泌物增多為首發(fā)癥狀就診,1例患者因主訴“腹脹2個(gè)月余”,影像學(xué)檢查提示宮頸后方一實(shí)性包塊, 右側(cè)腎積水、 右側(cè)輸尿管擴(kuò)張而就診。仔細(xì)追溯病史發(fā)現(xiàn)16例患者中有B癥狀(發(fā)熱>38℃、盜汗、6個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量減輕大于10%)者4例(25%)。術(shù)前檢查指標(biāo)中,血清腫瘤標(biāo)志物(CA125或SCC)水平升高者12例(75%),其中CA125最高者達(dá)989.5 U/ml(醫(yī)院正常參考值為35 U/ml),SCC最高者達(dá)3.2 ng/ml(醫(yī)院正常參考值為1.5 ng/ml),12例腫瘤標(biāo)志物異常的患者中,有8例患者指標(biāo)僅輕度升高(未超過(guò)正常參考值2倍)。

    2.2 治療與分期 POL患者根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)FIGO2013卵巢癌分期Ⅰ~Ⅱ期5例,Ⅲ~Ⅳ期6例。11例患者均采用手術(shù)治療明確病理,術(shù)后接受CHOP(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松龍)方案或RCHOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松龍)方案化療,1例因化療不能耐受故結(jié)束1次化療后輔助放療治療。PCL患者根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)FIGO2009宮頸癌分期Ⅰ~Ⅱ期3例,Ⅲ~Ⅳ期2例。2例患者行手術(shù)+聯(lián)合化療,2例行單純化療治療,1例行聯(lián)合放化療治療。具體見(jiàn)表1。

    表1 16例原發(fā)女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤患者臨床資料

    2.3 病理類型 16例原發(fā)女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤病理類型均為非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma,NHL),其中9例POL和5例PCL均為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffused large B cell lymphoma, DLBCL),另2例POL分別是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤伴濾泡性淋巴瘤及彌漫小B細(xì)胞淋巴瘤。圖1為1例卵巢彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的病理。

    圖1 (卵巢)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤病理圖(HE×40)

    2.4 療效與總生存率分析 16例患者隨訪期為(7~193)個(gè)月,中位隨訪期39.0個(gè)月,截止隨訪結(jié)束時(shí)生存9例,死亡7例。所有患者均接受化療治療,終止化療后5例患者達(dá)CR,7例達(dá)PR,4例患者在化療過(guò)程中出現(xiàn)病情進(jìn)展。1年、2年、5年總生存率分別為87.5%、75.0%、67.5%,見(jiàn)圖2。

    圖2 16例原發(fā)女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤患者的總生存期情況分析

    2.5 不同因素對(duì)生存的影響 將發(fā)病年齡、臨床B癥狀、原發(fā)部位、腫瘤標(biāo)志物、IPI評(píng)分、FIGO分期、治療方式、病理類型、化療后近期療效等因素進(jìn)行預(yù)后單因素分析(表2)。結(jié)果顯示發(fā)病年齡≤60歲、IPI評(píng)分1~2分、手術(shù)治療、未放療、化療后近期療效完全或部分緩解的患者預(yù)后較好,可作為預(yù)后相關(guān)因子(P<0.05)。

    表2 原發(fā)女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤預(yù)后相關(guān)的單因素分析

    3 討論

    原發(fā)女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤臨床非常少見(jiàn),其發(fā)病率僅占結(jié)外惡性淋巴瘤的2%[2],發(fā)病部位以卵巢和宮頸受累為主,其中原發(fā)性卵巢淋巴瘤占卵巢腫瘤的1.5%[3],原發(fā)性宮頸淋巴瘤在所有宮頸腫瘤中僅為0.008%[4]。從文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看,PFGSL在20~80歲均有發(fā)病,發(fā)病高峰年齡在40~50歲[5]。本組患者發(fā)病中位年齡為59.0歲。淋巴瘤按照組織病理學(xué)改變,分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩大類,目前臨床報(bào)道的PFGSL幾乎均為非霍奇金淋巴瘤,最常見(jiàn)的組織學(xué)類型為DLBCL,其次為Burkitt淋巴瘤[6]。本組16例病例均為B細(xì)胞腫瘤,其中DLBCL占87.5%,確如文獻(xiàn)總結(jié)T淋巴細(xì)胞型NHL非常罕見(jiàn)。

    PFGSL主要癥狀無(wú)特異性,原發(fā)性卵巢淋巴瘤常以盆腔包塊、腹痛腹脹、月經(jīng)異常就診,原發(fā)性宮頸淋巴瘤的常見(jiàn)癥狀是陰道異常出血、會(huì)陰不適、持續(xù)性陰道分泌物,少部分會(huì)出現(xiàn)腹部腫塊、性交困難和尿潴留表現(xiàn),均與卵巢癌或?qū)m頸癌的首診癥狀類似。本組病例中,有4位患者就診時(shí)有B癥狀(25%)。這些癥狀,尤其是發(fā)熱、盜汗,在女性生殖器官的其他惡性腫瘤中很少見(jiàn),有助于鑒別診斷。

    由于PFGSL與女性生殖系統(tǒng)其他惡性腫瘤在臨床表現(xiàn)上相似,且沒(méi)有特異性實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo),在術(shù)前診斷較為困難。通常情況下,宮頸淋巴瘤依據(jù)宮頸活檢或錐切病理結(jié)合免疫組化檢查可以明確診斷,而卵巢淋巴瘤因?yàn)樾g(shù)前較難獲得病理,診斷多需根據(jù)手術(shù)切除卵巢組織后送術(shù)中或術(shù)后病理來(lái)確診。

    本組研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前檢查指標(biāo)中血清腫瘤標(biāo)志物(CA125或 SCC)水平升高者12例,但多數(shù)患者指標(biāo)僅輕度升高(未超過(guò)正常參考值2倍),提示在初步診斷時(shí)考慮除卵巢癌、宮頸癌以外的可能性診斷。高菲菲等[7]通過(guò)研究卵巢淋巴瘤與卵巢癌的病例后發(fā)現(xiàn),在術(shù)前或可通過(guò)MRI檢查,設(shè)定合適的SUVmax值對(duì)卵巢淋巴瘤加以鑒別,卵巢淋巴瘤患者SUVmax值相對(duì)卵巢癌患者較高。此外,PET-CT顯示廣泛、彌漫淋巴結(jié)增大有助于提示PFGSL的可能[8],淺表淋巴結(jié)的活檢也具有重要的診斷價(jià)值,更多的術(shù)前診斷方法正在研究探討中。

    累及女性生殖系統(tǒng)的非霍奇金淋巴瘤,可以原發(fā)于卵巢、宮頸等生殖器官,也可以是晚期淋巴瘤的廣泛性或播散性侵犯。后者較于前者相對(duì)常見(jiàn)。對(duì)于原發(fā)和繼發(fā)性生殖系統(tǒng)淋巴瘤的鑒別診斷是相當(dāng)重要的,原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤與繼發(fā)性播散性疾病相比,病程較短,5年生存率更高。本組PFGSL 5年總生存率為67.5%,與大部分文獻(xiàn)結(jié)果相近。但在約十年前的文獻(xiàn)報(bào)道中認(rèn)為,5年生存率僅為7%~38%[9],這可能與醫(yī)療水平的改進(jìn)及該疾病認(rèn)識(shí)度提高有關(guān)。

    在治療上,淋巴瘤通常采用以化療為主的化放療結(jié)合的綜合治療,而PFGSL的治療目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),是否手術(shù)以及手術(shù)范圍是否需要徹底的“腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)”尚存在爭(zhēng)議。由于原發(fā)性卵巢淋巴瘤確診需要獲取有效的組織病理,且手術(shù)可以切除腫塊減輕腫瘤負(fù)荷,因此文獻(xiàn)報(bào)道的大多數(shù)病例采用手術(shù)后化療,必要時(shí)輔助靶向治療或放療的治療方式。本組病例中11例POL均采用手術(shù)明確病理及分期,術(shù)后在婦科或血液科接受化療治療,考慮到全面的瘤體減滅術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大,并發(fā)癥多,反而可能使患者恢復(fù)慢,影響后續(xù)化療,故大部分患者未做全面的淋巴結(jié)清掃。對(duì)于原發(fā)性宮頸、外陰及陰道、子宮內(nèi)膜淋巴瘤,可以通過(guò)組織活檢、診斷性刮宮等獲取病理及免疫組化檢查,確診后按照淋巴瘤直接進(jìn)行系統(tǒng)治療。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為PCL的治療要兼顧宮頸癌和淋巴瘤的雙重特點(diǎn),采用手術(shù)和放化療相結(jié)合的綜合療法[4]。本組病例研究發(fā)現(xiàn),接受手術(shù)治療可以提高患者生存率。無(wú)論是否手術(shù)以及手術(shù)范圍如何,PFGSL的治療中化療仍然是被強(qiáng)調(diào)的重點(diǎn),目前CHOP方案已經(jīng)成為PFGSL化療的標(biāo)準(zhǔn)方案[8]。

    關(guān)于PFGSL預(yù)后影響因素方面,本研究結(jié)果與既往研究相似。楊萍等[10]研究顯示臨床分期、B癥狀、IPI評(píng)分、發(fā)病年齡是否>60歲、近期療效為預(yù)后相關(guān)因子。Tomita N[11]認(rèn)為疾病分期是最重要的生存預(yù)測(cè)因素。本研究發(fā)現(xiàn),發(fā)病年齡≤60歲、IPI評(píng)分1~2分、手術(shù)治療、未放療、化療后近期療效完全或部分緩解的患者預(yù)后較好。FIGO分期對(duì)于生存率也有影響,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)。本組病例的預(yù)后因素分析顯示手術(shù)及放療治療可能影響了患者生存期,其中接受放療治療的2位患者FIGO分期為晚期,且總體樣本數(shù)少,故放療的治療效果仍需進(jìn)一步多中心研究以證實(shí)。此外,后續(xù)本研究組將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本收集,以期進(jìn)行多因素Cox回歸分析,探討PFGSL預(yù)后綜合影響因素。

    綜上所述,PFGSL發(fā)病率較低,臨床癥狀缺乏特異性,診斷時(shí)需與繼發(fā)性生殖系統(tǒng)淋巴瘤重點(diǎn)鑒別。本研究結(jié)果提示年齡>60歲、IPI評(píng)分高、未接受手術(shù)治療、化療效果不明顯的患者預(yù)后不佳。在PFGSL的治療上強(qiáng)調(diào)化療的重要性,手術(shù)治療的必要性及手術(shù)范圍大小亟需更多的病例收集與對(duì)照研究。

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