高分辨電感耦合等離子體質(zhì)譜測量氯化鍶[89Sr]原料中鋁含量

蘇冬萍，梁幫宏，羅 婷，張勁松，陳云明，羅 寧，甘 泉，李順濤，曾俊杰

(中國核動力研究設(shè)計院 第一研究所，四川 成都 610005)

氯化鍶[89Sr]溶液為轉(zhuǎn)移癌性骨痛的治療劑，一次給藥，止痛時間長，副作用輕微，主要用于前列腺癌、乳腺癌等晚期惡性腫瘤繼發(fā)骨轉(zhuǎn)移所致骨痛的緩解，是骨轉(zhuǎn)移癌止痛的一種療法，具有良好的市場前景。生產(chǎn)89Sr主要有兩種方法：一是通過88Sr(n,γ)89Sr反應(yīng)，用熱中子照射濃縮88Sr2CO3靶制備89Sr，是國際上通常采用的生產(chǎn)方式；二是通過89Y(n,p)89Sr反應(yīng)，用天然Y2O3靶制備89Sr。

在88Sr2CO3靶制備89Sr過程中，88Sr2CO3原料、輻照靶管、化學(xué)試劑和容器等均可能產(chǎn)生雜質(zhì)元素鋁，氯化鍶[89Sr]注射液中的鋁含量是重要的質(zhì)量控制指標(biāo)。研究表明，腦組織對鋁元素有親和性，腦組織中的鋁沉積過多，可使人記憶力減退、智力低下、行動遲鈍等。2020版《中國藥典》已納入氯化鍶[89Sr]注射液，對產(chǎn)品質(zhì)量提出了明確要求：氯化鍶[89Sr]注射液中鋁的含量不得超過2 μg/mL[1]。為了控制注射液中的鋁含量，需要嚴(yán)格控制氯化鍶[89Sr]原料中的鋁含量，一般要求鍶[89Sr]原料中鋁的含量遠(yuǎn)低于藥典限值。因此，準(zhǔn)確測量氯化鍶[89Sr]原料中鋁含量是控制產(chǎn)品質(zhì)量和指導(dǎo)生產(chǎn)工藝改進(jìn)的基礎(chǔ)，具有重要意義。

氯化鍶[89Sr]原料中鍶基體含量高、鋁元素含量低，鋁和鍶的含量相差約4個數(shù)量級，測量難度大。2020版《中國藥典》規(guī)定氯化鍶[89Sr]注射液中鋁的濃度測量方法為紫外-可見分光光度法，以2 μg/mL的鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液作為基準(zhǔn)溶液進(jìn)行合格性判定[1]。該方法具有較好的普適性和通用性，操作簡單，儀器價格便宜，但具有測量體系復(fù)雜、分析速度慢、靈敏度低等缺點，測量結(jié)果易受顯色溫度、時間和樣品酸度影響，不能充分滿足工藝過程樣品快速分析和產(chǎn)品質(zhì)量高精度定量測定的要求。《歐洲藥典》(EP 9.0)和《英國藥典》(BP 2016)中采用原子發(fā)射光譜法測量注射液中鋁含量[2-3]，該方法快速準(zhǔn)確，但檢出限較高，當(dāng)原料中鋁含量較低時可能會低于儀器檢出限。《美國藥典》(USP 40)中采用原子吸收光譜法[4]，該法選擇性好、分析速度快，檢出限介于原子發(fā)射光譜和質(zhì)譜之間，但標(biāo)準(zhǔn)工作曲線的線性范圍窄，鋁的原子化溫度高，易對石墨爐造成損壞，影響儀器使用壽命。此外，在食品業(yè)和農(nóng)業(yè)中，鋁的測量也多采用以上三種方法[5-10]，個別采用四極桿等離子體質(zhì)譜法(ICP-MS)[11-14]。高分辨電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(HR-ICP-MS)是一種電場、磁場雙聚焦的大型質(zhì)譜，該儀器價格昂貴、配套實驗室和人員要求高，操作較為復(fù)雜。但其靈敏度和分辨率高、線性范圍寬、干擾少、譜線簡單，并可多元素同時測定，在分析微量雜質(zhì)方面有其獨特優(yōu)勢。將HR-ICP-MS應(yīng)用于氯化鍶[89Sr]原料溶液中鋁含量測量，有助于在工藝改進(jìn)和產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析中獲得更加準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。針對氯化鍶[89Sr]注射液中鋁的分析測試，各國藥典給出了多種方法，具有較好的適應(yīng)性和可推廣性，便于規(guī)?；a(chǎn)中推廣應(yīng)用。質(zhì)譜因其昂貴的價格、苛刻的配套實驗室要求，并未被列入藥典的測量方法，但其優(yōu)異的微量元素測量能力使其在氯化鍶[89Sr]原料溶液中鋁含量測量方面有著巨大的應(yīng)用潛力。與其他方法相比，其分析精密度更高、樣品消耗量更小、檢出限更低，也更適于高放射性濃度氯化鍶[89Sr]原料的測量。

本文研究氯化鍶[89Sr]溶液中鋁含量測定的樣品準(zhǔn)備方法，確定質(zhì)譜條件，研究基體、質(zhì)譜干擾和本底等影響測量準(zhǔn)確性的因素，建立測量流程和方法，以期快速準(zhǔn)確測量鋁含量，用于氯化鍶[89Sr]原料生產(chǎn)工藝改進(jìn)和產(chǎn)品質(zhì)量控制。

1 儀器與試劑

1.1 主要儀器

高分辨電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(HR-ICP-MS)：Thermo Scientific Element XR，美國熱電公司，動態(tài)線性范圍1012，最高分辨率20 000(FWHM)；超純水裝置：Q-POD Element終端精制器，德國默克密理博；器皿：均用10%硝酸浸泡6 h后清洗，超純水潤洗后備用。

1.2 主要試劑

氯化鍶[89Sr]原料溶液：熱中子照射濃縮88Sr2CO3靶制備的89Sr原料，中國核動力研究設(shè)計院產(chǎn)品；調(diào)諧液：Tune-Up Solution Element，德國不萊梅Thermo Scientific生產(chǎn)，元素濃度1 μg/L；高純硝酸：70%(質(zhì)量濃度)，UP-S級，蘇州晶瑞化學(xué)股份有限公司；藥用鹽酸：四川合升創(chuàng)展醫(yī)藥有限責(zé)任公司；鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液(濃度為1 000 mg/L)、鍶標(biāo)準(zhǔn)溶液(濃度為1 000 mg/L)：國家有色金屬及電子材料分析測試中心；超純水：電阻率大于18.2 MΩ·cm，由Q-POD Element終端精制器制備。

2 實驗方法

2.1 儀器工作參數(shù)

質(zhì)譜儀開機預(yù)熱72 h以上，點火。測量調(diào)諧液及鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液，調(diào)整儀器參數(shù)，在分辨率300(峰谷高度為峰高的10%)，檢測器計數(shù)模式下，實時掃描峰形和峰高，使質(zhì)譜峰兩側(cè)對稱、中間平坦，低分辨率下鋁靈敏度達(dá)2×105s-1/(μg·L-1)以上。然后進(jìn)行三種檢測模式的交叉校正，完成低、中、高三種分辨率下的質(zhì)量校正，得到優(yōu)化的儀器工作參數(shù)列于表1。

表1 儀器工作參數(shù)Table 1 Working parameters of HR-ICP-MS

2.2 溶液制備

2.2.1標(biāo)準(zhǔn)溶液 為避免容量瓶中的鋁在酸性條件下溶出，導(dǎo)致配制的鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度發(fā)生變化，每次測量的標(biāo)準(zhǔn)溶液均是現(xiàn)配現(xiàn)用，配制好后轉(zhuǎn)移至潔凈的塑料瓶中儲存。標(biāo)準(zhǔn)溶液配制過程中的超純水均由元素終端精制器生產(chǎn)。實驗所用鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液為1 000 mg/L，需多次稀釋。首先用移液槍準(zhǔn)確移取鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液500 μL于潔凈的100 mL容量瓶中，以0.5%(V/V)高純硝酸定容至刻度線，得到5 mg/L的鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液。再將該溶液逐級稀釋，以0.5%(V/V)高純硝酸溶液定容，得到5、10、20、50 、100 μg/L鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液。

2.2.2樣品 將氯化鍶[89Sr]溶液用0.5%(V/V)藥用鹽酸溶液稀釋至溶液總?cè)芙夤腆w(TDS)小于1 000 mg/L，控制溶液中鋁含量為10 μg/L量級。每個樣品至少配制2個平行樣，測量時，兩個平行樣數(shù)據(jù)相對偏差應(yīng)小于5%，否則應(yīng)重新制樣測量，直到兩個樣品平行為止。

2.3 測量

采用中分辨，triple模式進(jìn)行鋁含量測量。釔作為內(nèi)標(biāo)，50%峰寬，測量時需確保質(zhì)譜峰居中，兩側(cè)對稱。每個樣品測量至少6組，每組6次。測量時，樣品進(jìn)樣時間大于30 s。先測低濃度樣品，再逐一測量高濃度樣品。每次測量高濃度樣品后需使用0.5%硝酸沖洗儀器2 min以上，避免樣品間的交叉污染。

樣品分析時，首先測量0.5%(V/V)高純硝酸和藥用鹽酸，作為空白樣品，測量標(biāo)準(zhǔn)和樣品溶液時分別予以扣除。然后再分別測量0、5、10、20、50、100 μg/L鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液，標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)過零點，R2大于0.999 5，沒有明顯的異常點，否則應(yīng)重新配制或測量標(biāo)準(zhǔn)溶液。樣品測量時，應(yīng)實時監(jiān)測質(zhì)譜峰，確認(rèn)質(zhì)譜峰未明顯偏離中心，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)小于2%，否則應(yīng)重新測量或制樣。

3 結(jié)果與討論

3.1 本底及扣除

微量鋁含量測量時，水和試劑中的鋁本底會使測量結(jié)果偏大。特別是稀釋倍數(shù)較大的樣品，鋁本底會被放大。為此，測量相關(guān)試劑和水的鋁本底，減小鋁本底影響，并在計算時予以扣除。常用試劑、水和容器中的鋁本底測量結(jié)果列于表2，從表2結(jié)果可知，去離子水、稀鹽酸的本底均為每升微克級，因此測量時宜采用超純水，且待測樣品中鋁的濃度盡可能控制在10 μg/L以上。容量瓶浸泡后鋁含量會增加，因此鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液現(xiàn)配現(xiàn)用，并盡快轉(zhuǎn)移至塑料容器中。

表2 常用試劑和水中的鋁本底Table 2 The background of Al in reagent and water

為了減小微量鋁測量的本底影響，在測量時應(yīng)扣除本底。測量系列鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液時，測量值應(yīng)扣除0.5%高純硝酸本底再擬合標(biāo)準(zhǔn)曲線，所得標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)接近通過原點，若縱坐標(biāo)截距較大，則本底扣除不準(zhǔn)確，需重新測量或制樣。樣品測量時，應(yīng)制備流程空白，樣品測量值需減去流程空白本底。

3.2 鹽酸體系對鋁含量測量的影響

用于質(zhì)譜測量的樣品一般采用硝酸體系，有利于減小多原子離子干擾和對儀器的腐蝕。但由于氯化鍶[89Sr]溶液是鹽酸體系，在生產(chǎn)全流程中統(tǒng)一使用藥用鹽酸，為了在工藝樣品和產(chǎn)品檢驗過程中不引入新的鋁本底污染，提高工藝標(biāo)準(zhǔn)化和生產(chǎn)效率，測量時仍然采用相同的藥用鹽酸稀釋。因此，需評價鹽酸體系樣品是否對鋁含量測量有影響。

分別采用0.5%藥用鹽酸和0.5%硝酸配制相同濃度的鋁溶液，并以相同的質(zhì)譜參數(shù)測量樣品中鋁含量，對兩種體系下鋁的計數(shù)率進(jìn)行比較，實驗結(jié)果列于表3。由表3數(shù)據(jù)可知，相同濃度的鋁在兩種酸體系下的計數(shù)率一致，表明鹽酸體系對鋁含量測量無顯著影響。采用鹽酸體系后，為了減小氯離子對儀器的腐蝕，需控制樣品中的鹽酸濃度，采用PFA抗酸進(jìn)樣系統(tǒng)替換原有的石英進(jìn)樣系統(tǒng)，將鎳錐更換為鉑錐。

表3 鹽酸和硝酸體系下鋁的計數(shù)率Table 3 The counting rate of Al in hydrochloric acid and nitric acid

3.3 酸度對鋁含量測量的影響

鋁是兩性金屬，當(dāng)溶液酸度太低時，會形成氫氧化鋁膠體，造成溶液不均勻，測量信號波動較大，甚至堵塞進(jìn)樣管路；酸度過高時，又加大了氯離子對儀器的腐蝕。因此，需通過實驗優(yōu)選合適的鹽酸濃度。

采用不同濃度的鹽酸對樣品進(jìn)行稀釋定容，配制的樣品中均含有相同濃度的鋁，分別測量不同樣品中鋁的計數(shù)率，測量結(jié)果列于表4。由表4中數(shù)據(jù)可知，直接用超純水稀釋定容，鋁的計數(shù)率略小。0.5%鹽酸體系下，鋁計數(shù)率趨于穩(wěn)定，樣品澄清透明，測量過程中鋁計數(shù)率穩(wěn)定，震蕩溶液質(zhì)譜計數(shù)率無變化。因此，最終選擇0.5%鹽酸體系配制樣品。

表4 不同酸度時鋁的計數(shù)率Table 4 The counting rate of Al in different concentration of hydrochloric acid

3.4 鍶基體對鋁測量的影響

由于質(zhì)譜離子聚焦系統(tǒng)內(nèi)的空間電荷效應(yīng)導(dǎo)致質(zhì)量歧視，基體離子排斥目標(biāo)離子，重離子排斥輕離子，從而影響目標(biāo)離子傳輸效率，空間電荷效應(yīng)是電感耦合等離子體質(zhì)譜基體效應(yīng)的主要根源，在基體離子的質(zhì)量大于分析離子時尤為嚴(yán)重。

本次測量的氯化鍶[89Sr]原料是由88Sr2CO3輻照產(chǎn)生，因此樣品中的主要基體為鍶，稀釋待測樣品中鍶的濃度約為100 mg/L量級，鋁約為10 μg/L量級，濃度相差約4個量級，部分樣品接近5個量級。鍶離子質(zhì)荷比大于鋁離子，更加劇了基體效應(yīng)。為此需研究基體效應(yīng)對鋁測量的影響，并加以修正。配制鍶基體濃度不同的系列鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液，鍶濃度分別為0、0.1、1、10、100、1 000 mg/L，系列標(biāo)準(zhǔn)中鋁濃度均為20 μg/L。測量鋁計數(shù)率，結(jié)果列于表5。從表5結(jié)果可知，鍶基體濃度超過10 mg/L后，對測量結(jié)果的影響較大，需采用內(nèi)標(biāo)法進(jìn)行修正。

表5 不同鍶基體濃度下20 μg/L鋁的計數(shù)率Table 5 The counting rate of 20 μg/L Al in different strontium concentration

3.5 內(nèi)標(biāo)的選擇

內(nèi)標(biāo)法是用待測元素與內(nèi)標(biāo)元素在儀器上對應(yīng)的信號比來補償分析信號的波動，能有效降低基體效應(yīng)和儀器波動的影響，以提高測定的精密度和準(zhǔn)確度。根據(jù)常用的內(nèi)標(biāo)元素選擇原則，選擇質(zhì)量數(shù)、第一電離能相近的元素，并重點考慮樣品中沒有的元素，最終選取Sc、Ge、Y、Rh、In、Bi作為備選內(nèi)標(biāo)元素開展對比實驗。分別配制兩份5、50、200 μg/L Al標(biāo)準(zhǔn)溶液，其中一份加入1 g/L鍶基體。使用在線內(nèi)標(biāo)分別測量無基體和有基體時鋁和內(nèi)標(biāo)元素的計數(shù)率，計算有基體時的信號響應(yīng)率，實驗結(jié)果列于表6。從表6中可知，釔(Y)與鋁在加入基體后的信號響應(yīng)率最為接近，鈧(Sc)次之。因此，優(yōu)選釔作為內(nèi)標(biāo)元素，修正基體對樣品的影響。

表6 鍶基體中鋁及內(nèi)標(biāo)元素的信號響應(yīng)率Table 6 The response rate of Al and internal standard elements in strontium substrate

3.6 質(zhì)譜干擾及排除

鋁測量的主要質(zhì)譜干擾列于表7。由表7可知，54Fe++與27Al+質(zhì)量相差最小，為0.012 u。根據(jù)分辨率定義可知，將54Fe++分開要求分辨率大于2 250。因此，儀器設(shè)置為分辨率4 000(峰谷高度為峰高10%)，可將所有干擾分開。

表7 鋁的質(zhì)譜干擾及質(zhì)量Table 7 The mass and mass spectrum interference of Al

本實驗采用高分辨質(zhì)譜，其特有的電場和磁場雙聚焦分析器具備104的分辨率，可將常見的復(fù)合離子、雙電荷離子等干擾分開。而常規(guī)的四極桿質(zhì)譜只有約500的分辨率，只能通過碰撞/反應(yīng)池排除部分干擾，干擾排除能力較弱。因此，高分辨電感耦合等離子體在鋁測量時的抗干擾能力強，具有獨特優(yōu)勢。

3.7 靈敏度及檢出限

HR-ICP-MS分辨率越高，則靈敏度越低，即選擇性和靈敏度二者不可兼得。根據(jù)優(yōu)化的質(zhì)譜條件，在分辨率為4 000時測量鋁的靈敏度為1.82×104s-1/(μg·L-1)。

根據(jù)檢出限定義，對樣品制備全流程空白測量11次，3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差即為鋁測量的檢出限。樣品測量時，主要為分取、稀釋、定容等操作，全流程空白主要基體為0.5%鹽酸。測量結(jié)果列于表8。從表8中數(shù)據(jù)可知，方法檢出限為39 ng/L，決定測量方法檢出限高低的關(guān)鍵因素為流程空白中的鋁本底。

表8 方法檢出限測量值Table 8 The measured value of detection limits in the established method

3.8 測量結(jié)果

根據(jù)優(yōu)化的質(zhì)譜條件，設(shè)置分辨率為4 000，得到鋁的標(biāo)準(zhǔn)曲線，如圖1所示，R2為0.999 95。從氯化鍶[89Sr]原料中移取微升級樣品稀釋103倍初測濃度，然后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍和儀器最佳響應(yīng)范圍計算合適的稀釋倍數(shù)，再次移取適量原料準(zhǔn)確定容稀釋后上機測量，稀釋后樣品中鋁濃度控制在10 μg/L量級。某批次氯化鍶[89Sr]原料測量數(shù)據(jù)列于表9。從表9中數(shù)據(jù)可知，原料中鋁含量為0.52 μg/mL。若按照《中國藥典》2020版的“放射性濃度不小于3.7×107Bq/mL”要求[1]進(jìn)行等效計算，本批次產(chǎn)品中鋁含量為藥典要求(2 μg/mL)的1/40，遠(yuǎn)低于國內(nèi)外藥典指標(biāo)要求[1-4]。

圖1 鋁標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig.1 The standard curve of Al

表9 氯化鍶[89Sr]原料中鋁含量測量結(jié)果Table 9 Result of Al concentration in the raw material of strontium chloride[89Sr]

3.9 不確定度評定

氯化鍶[89Sr]溶液中鋁含量測量的不確定度分量分別為樣品定容、標(biāo)準(zhǔn)溶液配制、標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合、測量重復(fù)性、試劑空白，其相對不確定度分別為0.05%、0.1%、2%、1%、0.04%，相對擴展不確定度為4.5%(k=2)。

4 結(jié)論

以0.5%鹽酸體系稀釋氯化鍶[89Sr]溶液至總?cè)芙夤腆w小于1 g/L，4 000分辨率下，選擇釔為內(nèi)標(biāo)元素，該方法測量鋁的檢出限為39 ng/L，測量相對擴展不確定度為4.5%(k=2)。

本研究工作在國內(nèi)首次開展并成功應(yīng)用于實際生產(chǎn)，實現(xiàn)了高基體氯化鍶[89Sr]原料中的微量鋁含量測量。與藥典方法相比，本文基于HR-ICP-MS建立的測量方法具有靈敏度高、檢出限低、分析速度快、操作簡單、樣品消耗量小等優(yōu)點，滿足氯化鍶[89Sr]原料生產(chǎn)工藝改進(jìn)和產(chǎn)品質(zhì)量控制需求，該方法還可應(yīng)用于88Sr2CO3靶料、氯化鍶[89Sr]注射液中鋁含量的檢驗。