ABCC9新發(fā)突變致多毛性骨軟骨發(fā)育不良綜合征1例病例報告

趙 欣 戴杰民 袁 萍 程 敏 蔣 莉 鐘 敏

1 病例資料

查體: 神清，反應欠佳，R 36次/min，P 115次/min，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，體重 4.5 kg (Z分值：-1.74)，身高52 cm (Z分值：-2.99)，頭圍39 cm (Z分值：-0.11 )，胸圍39 cm，腹圍40 cm，發(fā)育及營養(yǎng)中等。前額及臀部毛多，頭發(fā)濃密，鼻梁稍寬，嘴巴寬，嘴唇豐滿，鼻梁低平，人中長，未見上眥贅皮(圖1)。雙肺呼吸音粗，可聞及少許粗濕啰音，未聞及哮鳴音，心臟聽診未聞及雜音。肝肋下2 cm，質(zhì)軟；脾肋下1.5 cm，質(zhì)中。

輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血氨和乳酸、心肌標志物和酶譜、性激素水平未見異常。心電圖：T波改變，QT間期延長。心臟彩超：右房、右室增大，右室前壁及室間隔增厚，肺動脈增寬，肺動脈壓力測值增高(重度)；室間隔基部缺損(小，雙向分流)；動脈導管未閉(小，右向左分流為主)；房間隔卵圓孔未閉(雙向分流)；三尖瓣中度返流，肺動脈瓣輕中度返流；左心功能測值未見異常。胸部CT平掃+增強(圖2)：肺動脈主干較同層主動脈層面寬，肺動脈高壓可能，雙肺多血改變，伴廣泛炎癥。四肢長骨X線片：兩側(cè)股骨及脛骨見薄層骨膜反應。頭顱MR平掃：腦含水量多，腦白質(zhì)髓鞘化延遲，左側(cè)顳葉可疑出血灶。腦電圖：睡眠期兩側(cè)前額-額區(qū)尖樣慢波陣發(fā)性出現(xiàn)。腹部+腎上腺彩超：肝脾稍腫大。

圖1 患兒面容

圖2 胸部CT

遺傳學檢查：染色體核型分析未見異常。經(jīng)患兒父母知情同意后，抽取患兒及父母外周血各2 mL(北京智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中心)行全外顯子測序。結(jié)果顯示：患兒ABCC9基因的 27號外顯子c.3460C>T(p.Arg1154Trp) (NM_005691)新發(fā)雜合突變，根據(jù)ACMG評級系致病突變，先證者及其家系成員表型及基因型的共分離，支持致病。該變異位點不同種屬之間高度保守。此外，全外顯子測序發(fā)現(xiàn)患兒有SCN9A(chr2)1c.536 (exon5)G>A，p.G179E(NM_002977)雜合突變，來自于沒有驚厥等表型的母親，不支持該位點致病。未發(fā)現(xiàn)和表型相關(guān)的其他致病位點。

本組病歷資料、患兒照片等信息的使用得到其監(jiān)護人知情同意，并簽署知情同意書。本研究通過重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院科研倫理審批(2018-64)。

2 討論

CS(OMIM：239850)是一種表現(xiàn)為先天性多毛癥、面部異常伴骨骼和心臟缺陷的常染色體顯性遺傳病，特征是先天性多毛癥、新生兒巨體癥、明顯的骨軟骨發(fā)育不良和心臟肥大[1]。多毛癥導致濃密的頭皮毛發(fā)延伸到前額，體毛普遍增多。相對特異的體征包括：大頭畸形、面部粗大，鼻梁寬且低平，上眥贅皮，嘴巴寬，嘴唇豐滿，人中長。約半數(shù)患兒出生時為巨大兒或有水腫。兒童期常表現(xiàn)為皮下脂肪少，顱骨增厚，胸腔狹窄，肋骨寬，椎體扁平或卵圓形，髖外翻，骨質(zhì)減少，髓管增大，長骨干骺端變寬。約80%的病例有動脈導管未閉、心室肥大、肺動脈高壓和心包積液等。運動發(fā)育異常通常表現(xiàn)為肌張力低，運動發(fā)育延遲。多數(shù)患兒有輕微的語言延遲，少數(shù)有學習困難或智力障礙[1, 2]。

以(Cantú Syndrome) OR (Cantu syndrome)或“多毛性骨軟骨發(fā)育不良綜合征”為關(guān)鍵詞分別在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、PubMed和HGMD數(shù)據(jù)庫檢索，時間為建庫至2019年11月30日。檢索到34篇中英文病例報告，共87例CS，男35例(40.2%)，女51例，1例未報告性別。文獻中CS病例臨床表現(xiàn)的數(shù)據(jù)不完整，主要有：羊水過多 (72.5%，29/40)，出生超重(72.0%，36/50)；多毛癥和特殊面容(71.3%，62/87)，頭圍偏大(75.0%，42/56)；其他表現(xiàn)主要有發(fā)育遲緩、牙齦增生、反復上呼吸道感染、關(guān)節(jié)過度伸展等；心臟超聲常見異常包括心肌病(59.1%，26/44)、動脈導管未閉(65.2%，30/46)和肺動脈高壓(50.0%，12/24)；X線片可見肋骨寬大(79.4%，27/34)、厚顱蓋(33.3%，14/42)和干骺端擴大(45.5%，20/44)。

CS自1982年首次報道[2]以來，2005年首次發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與染色體核型異常(1p36缺失)有關(guān)[3]。2012年發(fā)現(xiàn)致病基因ABCC9突變[4,5 ]，2013年報道KCNJ8基因突變也可致本病[6, 7]。文獻檢索到的87例CS患兒中，有確切遺傳學病因的占64.4%(56例)。其中，除2例KCNJ8突變和3例染色體核型異常外，均為ABCC9突變致病(92.9%，52例)，c.3460C>T, p.Arg1154Trp (NM_020297.2, NM_005691.3)和c.3461G>A,p.Arg1154Gln (NM_020297.2)是最常見的突變類型[8～11]。

ABCC9(曾名SUR2)位于人類染色體12p12.1，編碼1 549個氨基酸的跨膜蛋白。ABCC9蛋白是ATP敏感鉀通道復合體組分之一，由2部分組成：①4個亞基[KCNJ8(又名Kir6.1)或KCNJ11(又名Kir6.2)]組成的鉀通道；②4個調(diào)節(jié)功能的ABCC9亞基。ABCC9有2種組織特異性剪接體,SUR2A主要表達于心臟和肌肉，SUR2B表達于血管平滑肌和毛囊[4～6，10]，其差別在于最后1個外顯子不同。SUR2A特有的外顯子雜合突變與擴張性心肌病和房顫有關(guān)。所有CS病例中發(fā)現(xiàn)的突變點都位于上游外顯子，故可影響這兩種剪接變體。因此，CS患兒可同時有心血管和毛發(fā)異常表現(xiàn)[4～6，10]。KCNJ8和ABCC9的編碼蛋白共同構(gòu)成上述ATP敏感鉀通道復合體，因此KCNJ8突變致CS也得到證實[6,7]。

由此可見，CS是以心血管、毛囊、骨骼等多系統(tǒng)受累的罕見遺傳病，ABCC9突變是其最主要的病因，以多毛為主的特異性外貌。對孕期或出生后早期疑診病例應盡早評估,積極治療心血管并發(fā)癥，為其后期手術(shù)爭取最佳時機。基因檢測可明確遺傳病因，以對家系成員生育提供遺傳咨詢。