泄熱降逆湯聯(lián)合蘭索拉唑腸溶膠囊治療肝胃郁熱證反流性食管炎的療效研究

周軍懷

反流性食管炎（RE）是由于胃、十二指腸內(nèi)容物經(jīng)賁門反流進(jìn)入食管所致的食管黏膜損傷性疾病，可引起反酸、上腹痛、胸痛、噯氣、惡心、嘔吐、食欲不振等癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)聲音沙啞、咽喉異物感、慢性咳嗽等消化道外癥狀［1］。西醫(yī)臨床多采用抑酸、促動(dòng)力、抗炎、促進(jìn)黏膜修復(fù)等綜合治療，包括質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、促胃腸動(dòng)力劑等，可在一定程度上緩解癥狀，但停止用藥后復(fù)發(fā)率高，反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致食管潰瘍、巴雷特食管、食管狹窄等［2］。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，RE屬于“食管癉”之范疇，多為肝胃郁熱證，肝失條達(dá)，木氣克土，使中焦氣機(jī)升降失常；脾失健運(yùn)，釀生濕氣，郁而化熱。濕、熱交結(jié)，進(jìn)一步加重脾胃升清降濁失常。治則以清肝泄熱、和胃降逆為法［3］。柴平湯出自《景岳全書》，功擅健脾祛濕、疏肝理氣［4］。本研究以此方為基礎(chǔ)化裁得到泄熱降逆湯，觀察泄熱降逆湯聯(lián)合蘭索拉唑腸溶膠囊用于RE肝胃郁熱證的服藥效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2015年10月至2020年8月我院收治的肝胃郁熱證RE患者120例，根據(jù)入院順序采用隨機(jī)數(shù)字法分為兩組。對(duì)照組60例給予蘭索拉唑腸溶膠囊治療，其中男32例，女28例；年齡18～60歲，平均年齡（43.56±11.05）歲；病程6個(gè)月至15年，平均（7.45±3.12）年。觀察組60例給予泄熱降逆湯聯(lián)合蘭索拉唑腸溶膠囊治療，其中男35例，女25例；年齡18～60歲，平均年齡（42.14±11.74）歲；病程6個(gè)月至15年，平均（7.56±3.01）年。兩組一般資料比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且辨證分型屬于肝胃郁熱證；②年齡18～60歲；③3個(gè)月內(nèi)未接受質(zhì)子泵抑制劑、抗抑郁等對(duì)胃腸道存在影響的藥物治療者；④14C呼氣試驗(yàn)定量檢測(cè)確定幽門螺桿菌（H.pylori）陽(yáng)性；⑤患者簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他食管疾病者，如食管腫瘤、食管癌變等；②既往有消化道手術(shù)史者；③過敏體質(zhì)；④合并嚴(yán)重臟器功能不全者；⑤疑有或確有酗酒、藥物濫用者和依賴者；⑥孕婦或處于哺乳期女性；⑦伴有精神疾病。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)符合《2014年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)意見》［5］中反流性食管炎的標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)符合《胃食管反流病中醫(yī)診療共識(shí)意見（2010）》［6］中肝胃郁熱證的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 方法

所有患者均給予抗生素抗H.pylori治療，口服阿莫西林膠囊（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，規(guī)格：0.25 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021351）0.5 g／次，2次／d；克拉霉素分散片（江西制藥有限責(zé)任公司，規(guī)格：0.25 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030182）0.25 g／次，2次／d。對(duì)照組給予蘭索拉唑腸溶膠囊（北京紅林制藥有限公司，規(guī)格：30 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123070，產(chǎn)品批號(hào)：1200707）治療，30 mg／次，1次／d，晨起空腹時(shí)口服。觀察組給予泄熱降逆湯聯(lián)合蘭索拉唑腸溶膠囊治療，蘭索拉唑腸溶膠囊用法用量同對(duì)照組，泄熱降逆湯：柴胡10 g、半夏6 g、厚樸10 g、黃芩10 g、陳皮6 g、枳實(shí)10 g、生白術(shù)15 g、黨參15 g、代赭石15 g（先煎）、旋覆花15 g（包煎）烏賊骨15 g（先煎）、大黃6 g（后下）、生姜3片、大棗7枚（約20 g，入藥時(shí)按個(gè)數(shù)）、甘草6 g。上藥每日一劑，由醫(yī)院煎藥房統(tǒng)一煎藥，水煎取汁400 mL，早晚各溫服200 mL。兩組均連續(xù)治療8周。治療期間禁煙、酒、咖啡、濃茶、高脂食物等，在睡前3 h內(nèi)勿進(jìn)食，避免過飽、過饑。

1.4 觀察指標(biāo)和檢測(cè)方法

（1）療效標(biāo)準(zhǔn)：參考《胃腸疾病中醫(yī)癥狀評(píng)分表》［7］和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［8］評(píng)價(jià)。①臨床痊愈：經(jīng)治療，癥狀消失，內(nèi)鏡積分0分，中醫(yī)癥候積分降低≥95%；②顯效：經(jīng)治療，癥狀顯著改善，內(nèi)鏡積分減少≥2分，70%≤積分降低＜95%；③有效：經(jīng)治療，癥狀改善，內(nèi)鏡積分減少1分，30%≤積分降低＜70%；④無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

（2）比較兩組癥狀消失時(shí)間（胸骨后燒灼感、泛酸燒心及胃脘不適）及H.pylori根除率。

（3）胃電圖主頻：采用寧波邁達(dá)醫(yī)療儀器有限公司MEGG-04A型胃腸電檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)胃電圖主頻。檢查前禁食12 h，檢查前48 h停用可能影響胃肌電活動(dòng)的藥物?；颊呷⊙雠P位，通過6個(gè)體位置記錄胃電圖。導(dǎo)聯(lián)1代表胃底體表投影、導(dǎo)聯(lián)2代表胃體體表投影、導(dǎo)聯(lián)3代表胃竇體表投影、導(dǎo)聯(lián)4代表幽門體表投影，REF位于體表劍突偏下方的位置。GND位于導(dǎo)3右側(cè)水平肋弓處。餐前記錄30 min，試餐包括至少450 kcal熱量，碳水化合物∶脂肪∶蛋白質(zhì)＝3.9∶3.4∶1.0，進(jìn)食后記錄60 min。

（4）Th1型和Th2型免疫應(yīng)答指標(biāo)：于治療前、治療8周后采血檢測(cè)Th1型和Th2型免疫應(yīng)答指標(biāo)白細(xì)胞介素-4（IL-4）、（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）。于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者外周靜脈血5 mL，置于離心機(jī)以轉(zhuǎn)速3 000 r／min離心10 min，取血清采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)上述指標(biāo)，檢測(cè)儀器：深圳邁瑞醫(yī)療電子科技有限公司RT-96A酶標(biāo)儀，試劑盒為上海酶聯(lián)生物科技有限公司產(chǎn)品。

（5）反流性疾病問卷（RDQ）評(píng)分［9］：包括反酸、反流、燒心、非心源性胸痛4項(xiàng)，從輕到重五個(gè)級(jí)別分別計(jì)1～5分，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越嚴(yán)重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較應(yīng)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效比較［n（%）］

2.2 兩組癥狀消失時(shí)間及H.pylori根除率比較

觀察組胸骨后燒灼感、泛酸燒心及胃脘不適的消失時(shí)間短于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；H.pylori根除率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組癥狀消失時(shí)間及H.pylori根除率比較

2.3 兩組胃電圖主頻比較

與治療前比較，兩組治療后的餐前和餐后胃電圖主頻下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后餐前和餐后胃電圖主頻較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組胃電圖主頻比較（，cpm）

表3 兩組胃電圖主頻比較（，cpm）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

2.4 兩組Th1型和Th2型免疫應(yīng)答指標(biāo)比較

與治療前比較，兩組治療后的IL-4上升，IFN-γ、TNF-α、IL-6下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后IL-4較對(duì)照組高，IFN-γ、TNF-α、IL-6較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組Th1型和Th2型免疫應(yīng)答指標(biāo)比較（）

表4 兩組Th1型和Th2型免疫應(yīng)答指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

2.5 兩組RDQ評(píng)分比較

與治療前比較，兩組治療后的RDQ評(píng)分下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后RDQ評(píng)分較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組RDQ評(píng)分比較（，分）

表5 兩組RDQ評(píng)分比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

3 討論

中醫(yī)學(xué)古代文獻(xiàn)中并無(wú)RE之病名，與之相關(guān)的記載包括“吞酸”、“吐酸”、“嘈雜”、“食管癉”、“梅核氣”、“痞滿”、“奔豚病”等，《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為：“諸嘔吐酸…皆屬于熱”；《景岳全書·嘈雜》對(duì)其癥狀作出如下描述：“似饑非饑，似辣非辣，似痛非痛”；《四明心法》有云：“凡為吞酸盡屬肝木，曲直作酸也”［10－11］。清代醫(yī)家葉天士提出：“肝為起病之源，胃為傳病之所”，認(rèn)為本病的基本病機(jī)為肝胃郁熱，肝氣橫逆犯脾，脾失健運(yùn)則氣機(jī)不暢，使脾不能升清，胃不能降濁。治則以清肝泄熱、和胃降逆為法［12］。

泄熱降逆湯方中以柴胡為君，功擅和解少陽(yáng)、解郁和胃。半夏為臣藥，可清熱豁痰、降逆止嘔。佐以厚樸燥濕消痰、下氣除滿；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒；陳皮理氣開胃、燥濕化痰；枳實(shí)破氣消積、化痰散痞；生白術(shù)健脾益氣、燥濕利水；黨參補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血生津；代赭石平肝潛陽(yáng)、重鎮(zhèn)降逆；旋覆花降氣消痰、行水止嘔；烏賊骨收斂止血、制酸止痛；大黃瀉熱通腑、涼血解毒；生姜暖胃止嘔、除濕祛痰；大棗補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血安神。甘草為使藥，緩急和中、補(bǔ)氣健脾。諸藥合用，共奏清肝泄熱、和胃降逆之功效［13－14］。

本研究以中醫(yī)證候積分、內(nèi)鏡積分、RDQ評(píng)分評(píng)價(jià)療效，以餐前和餐后胃電圖主頻評(píng)價(jià)患者胃動(dòng)力，發(fā)現(xiàn)泄熱降逆湯聯(lián)合蘭索拉唑腸溶膠囊治療RE肝胃郁熱證可減輕胸骨后燒灼感、泛酸燒心及胃脘不適等癥狀，改善胃動(dòng)力，提高療效。這是由于泄熱降逆湯中柴胡所含的柴胡皂苷可促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)功能而產(chǎn)生抗炎作用［15］。半夏所含的生物堿可阻斷回腸5-HT3受體、NK1受體，抑制惡心、嘔吐，并能阻止胃酸生成、弱化胃蛋白酶活力而減輕胃黏膜損傷程度［16］。厚樸所含的厚樸酚類物質(zhì)可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，降低消化道潰瘍的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［17］。枳實(shí)、陳皮所含的揮發(fā)油成分可調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)、增加胃蛋白酶活性而改善消化功能［18］。黃芩所含的黃芩苷可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞增殖而增強(qiáng)免疫［19］。烏賊骨所含的碳酸鈣成分可中和胃酸、抗消化性潰瘍，黏液質(zhì)可保護(hù)黏膜、止血［20］。代赭石含有鎂鹽，Mg2＋可在腸道內(nèi)形成高滲環(huán)境，促進(jìn)排便［21］。生姜所含的姜黃素可調(diào)節(jié)胃－食管平滑肌運(yùn)動(dòng)、增強(qiáng)消化酶活性，對(duì)胃黏膜化學(xué)性損傷具有修復(fù)作用，7-羥基雙氫黃酮具有抗氧化、清除自由基作用［22］。甘草所含的甘草苷、甘草次酸、甘草酸具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抑制潰瘍形成等藥理作用，甘草總黃酮可增強(qiáng)消化道黏膜屏障防御功能［23］。

RE患者胃酸反流進(jìn)入食管可導(dǎo)致食管黏膜急性損傷后，誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)，引起Th1／2失衡，進(jìn)一步加重黏膜損傷，減輕局部免疫炎性損傷是促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［24］。Th1細(xì)胞可分泌IFN-γ、TNF-α，而TNF-α可促進(jìn)IL-6釋放，引起免疫應(yīng)答失控，炎癥反應(yīng)擴(kuò)大［25］。Th2細(xì)胞分泌IL-4，促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用［26］。而既往關(guān)于中藥治療反流性食管炎的研究多集中在對(duì)癥狀的緩解方面，對(duì)其機(jī)制的相關(guān)研究較少。本研究通過檢測(cè)上述指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，泄熱降逆湯聯(lián)合蘭索拉唑腸溶膠囊治療RE肝胃郁熱證可調(diào)節(jié)患者Th1型和Th2型免疫應(yīng)答，這是其減輕RE病情、抑制炎癥反應(yīng)的重要機(jī)制之一。

綜上所述，泄熱降逆湯聯(lián)合蘭索拉唑腸溶膠囊治療RE肝胃郁熱證可調(diào)節(jié)患者Th1型和Th2型免疫應(yīng)答，減輕癥狀，改善胃電圖，提高療效。但由于隨訪時(shí)間所限，本研究并未觀察停藥后患者的復(fù)發(fā)情況，對(duì)遠(yuǎn)期療效并未作出觀察比較，這將是本研究今后的研究方向。