3D打印技術在生物醫(yī)用陶瓷硬組織領域的研究進展

龔家寶，曹又夫，劉 燕，唐 璐，董志紅

(1.成都大學 機械工程學院, 四川 成都 610106;2.成都大學 附屬醫(yī)院，四川 成都 610081)

0 引 言

陶瓷由于其各種優(yōu)異的性能，如高機械強度和硬度，良好的熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性以及良好的熱、光、電和磁性能等，而被廣泛應用于化工、機械、電子、航空航天和生物醫(yī)學工程等領域.傳統(tǒng)的陶瓷通常由粉末與黏合劑或其他添加劑的混合物，使用常規(guī)技術，例如注射成型、模壓、流延與凝膠鑄造等，加工成形，為了實現(xiàn)致密化，還需要在更高溫度下燒結生坯[1].然而，這些陶瓷成型技術由于加工時間長、成本高而受到限制.而對于復雜的陶瓷，尤其是用于人體硬組織修復的生物陶瓷，如修復的牙齒、骨等，其幾何形狀復雜和內部孔徑之間的相互貫通等[2]，導致其加工難度較大，這就為材料的加工提出了巨大的挑戰(zhàn).

隨著3D打印技術的出現(xiàn)，該技術為生物醫(yī)用陶瓷材料的精加工提供了較好的技術手段.它設計靈活，可打印結構高度復雜、精密的三維尺寸，且可以同時一次性構建多個打印對象，顯著地提高了生產(chǎn)效率.最早的陶瓷3D打印技術于20世紀90年代開發(fā)實現(xiàn)[3]，隨著技術的不斷發(fā)展和生物醫(yī)用陶瓷的需求量增大，個性化的設計和加工也通過3D打印技術得以實現(xiàn)[4].進一步結合X光影像學技術，類似于人工骨盆等復雜結構，都可以通過3D打印技術完成.而3D打印技術已從最初的熔融沉積制造、噴墨打印技術制備陶瓷生坯再燒結，發(fā)展到現(xiàn)在的激光燒結一體化、光固化成型新技術.生物陶瓷的3D打印正逐漸衍生出更精準、更快速便捷的加工技術.

本研究主要介紹人體常用生物陶瓷中具有代表性的幾種：其一，生物惰性陶瓷中的氧化鋯、氧化鋁與二氧化鈦；其二，生物活性陶瓷中的磷酸三鈣、羥基磷灰石與硅酸鈣.該類生物陶瓷具有特定的生物或理化功能，較好的生物相容性、骨誘導性與耐腐蝕性，以及較好的力學特性，不與周圍的組織產(chǎn)生免疫排斥反應等特點，而被廣泛應用于人體硬組織修復.綜述了通過3D打印技術精加工獲得優(yōu)異的支架材料，以便更好地了解各類生物陶瓷在種植體或骨替代方面的應用研究及試驗改進.

1 生物陶瓷材料

1.1 氧化鋯陶瓷

氧化鋯(ZrO2)陶瓷具有高的熔點和沸點，耐腐蝕，力學性能優(yōu)異，抗壓強度高達2 000 MPa，可以抵抗不同的微環(huán)境.在組織工程上，表現(xiàn)出較好的生物相容性和美學特性，在牙齒種植與修復上發(fā)揮著重要的作用[5-7].例如，在個性化的人工假牙制備上，與傳統(tǒng)燒結、澆鑄成型工藝不同，通過X光掃描并繪制結構后，采用3D噴墨打印成型技術，將ZrO2陶瓷粉和其他輔料復合，制備固相體積為55%的水基懸浮液[8]，然后進行噴墨打印制備牙坯體，再進行燒結，結果如圖1所示.采用該技術獲得的牙齒硬度值為14.4±0.1GPa，橫向斷裂強度為520±20 MPa.此外，還可以通過光固化3D打印技術，獲得ZrO2陶瓷牙，即將單體光聚合混合物、陶瓷粉和穩(wěn)定劑(3mol%Y2O3)配成體積濃度為50%的漿料，采用激光照射技術，進行逐層打印、固化，形成生坯，最后進行脫脂燒結.結果表明，其承載力超過了臨床上預期的正常咬合力陶瓷牙[9].

圖1 ZrO2陶瓷牙的3D噴墨打印

1.2 氧化鋁陶瓷

氧化鋁(Al2O3)陶瓷也是一類生物惰性陶瓷，不但具有好的生物相容性，還耐高溫，機械強度高，韌性好，抗磨性高，可直接和人體骨固定，臨床上常被用來制備人工骨、牙根及關節(jié)等[10-12].該種材料在進行3D打印加工時，將粉體和有機物按比例混合后，制成絲材，通過熔融沉積逐層制備多孔的Al2O3陶瓷坯，再通過脫脂、燒結制備多孔的骨支架材料.在Al2O3多孔支架的空隙內，也可以將生物活性玻璃通過加熱的形式，進行滲透熔融填充，可獲得機械性能良好的人工牙[13](見圖2).研究表明，該種技術方法不但可以獲得骨支架多孔材料，也可以獲得致密的人工牙齒，既方便快捷又節(jié)約成本.

圖2 牙冠成型過程圖

1.3 二氧化鈦陶瓷

研究發(fā)現(xiàn)，二氧化鈦(TiO2)陶瓷在骨修復以及抗腫瘤治療等領域逐漸表現(xiàn)出自身的優(yōu)勢，它不但生物學特性好，而且無過敏及免疫原反應[14-17].但是在利用其制備多孔支架時，往往孔徑結構很難控制，且大多采用常規(guī)的發(fā)泡法制備.而采用3D打印技術，可以調控孔徑結構及連通性，通過溶膠—凝膠技術[18]將制備的材料連續(xù)擠出成絲，精準地制備支架，該技術精準性可控且更易操控，1 200℃燒結后可獲得結晶良好的金紅石型TiO2，細絲直徑可達到33 μm(見圖3)，絲間距可調，多孔的微結構更加利于細胞的攀附生長，并且TiO2陶瓷具有抗菌性，是人工骨替代的最佳選擇.

圖3 TiO2支架結構圖

1.4 磷酸三鈣陶瓷

磷酸三鈣(TCP)又稱為磷酸鈣，其主要有α-TCP和β-TCP 2種形式[19].目前的研究大多選用β-TCP，因為α-TCP的溶解度過大，將其植入人體后降解速度過快，不能達到替代人體硬組織的條件，無法發(fā)揮人工骨的作用.而β-TCP因其具有良好的生物降解性、生物相容性、骨傳導性及生物無毒性等優(yōu)點而被廣泛地應用在骨組織的修復和替代等方面[20].例如，Zhang等[21]采用溶膠—凝膠3D打印技術成功制備了多孔β-TCP生物陶瓷支架，其孔隙率約為58.05%，非常適合細胞的生長，加速骨組織的再生.而為了提高β-TCP的力學性能;Zhao[22]等通過加入鋰元素，通過3D打印技術提高其力學強度，結果表明，比單獨的β-TCP材料力學強度提高了3倍，且鋰的加入提高了細胞的增殖和分化.

研究表明，β-TCP在治療肌肉骨骼疾病中的作用越來越重要，通過加入氧化鎂/氧化鋅，調控其材料的比例，控制β-TCP的降解速率，再通過3D打印技術設計特殊結構，如致密的芯和多孔的表面，最終樣品的抗壓強度提高了53%[23](見圖4)，這在骨科和牙科領域都具有較好的應用前景.

圖4 3D打印MgO/ZnO-TCP支架結構圖

1.5 羥基磷灰石陶瓷

羥基磷灰石(HA)，分子式為Ca10(PO4)6(OH)2，是骨和牙齒中的主要成分之一，純的HA和牙釉質中的無機相成分以及晶格參數(shù)略有差異，人體硬組織中的HA并非化學計量的，這是因為有部分的Cl、F、Na離子進入晶格內所導致.因此，HA在硬組織修復上一直以來被臨床上使用.通過光刻3D打印技術，可形成結構復雜的三維HA支架材料[24]；也可以通過凝膠打印技術(見圖5)，制備HA骨組織支架[25].研究結果顯示，支架的內外均有孔隙，雙重孔隙率約為52.26%，支架的抗壓強度和壓縮模量分別為16.77±0.38 MPa和492±11 MPa，分別高于人體松質骨的抗壓強度(約1.9～7 MPa)和壓縮模量(約170-193 MPa). 基于HA在人體環(huán)境下的穩(wěn)定性，往往在金屬的表面涂覆一層 HA，以此來提高其支架的生物相容性[26].但是陶瓷材料都具有較高的脆性，因此聚乳酸(PLA)和HA復合，可獲得較好的支架材料，通過熔融沉積3D打印技術，可制備出孔徑為450 μm，總孔隙率為48%，尺寸為3 cm×3 cm× 1.6 mm的PLA/HA復合骨支架[27](見圖6).該類支架材料價格較低，且有效快速地治療骨缺損.

圖5 3D打印HA的多孔支架圖

圖6 PLA/HA支架SEM圖像

1.6 硅酸鈣陶瓷

硅酸鈣(CS)是鈣硅基生物陶瓷中一類應用廣泛的生物陶瓷材料，它不但具有生物學特性，還具有骨傳導性和仿生礦化能力[28].尤其是介孔CS，具有更高的比表面積和生物活性，可加速類骨磷灰石的生成.研究發(fā)現(xiàn)，通過3D打印技術，構建復雜的微觀結構，將聚己內酯(PCL)和介孔CS復合，通過施加壓力，采用針管注射形式，擠出纖維，分層打印，這樣的支架大孔中分布著小孔(見圖7)，作為種植體的三維互聯(lián)結構可以支持細胞的穿透，新組織的生長和血管化，該種復合陶瓷支架的抗壓強度和孔隙率分別為5MPa和70%.此表明，其可以達到作為良好植入骨的力學性能標準，在骨再生方面的應用具有巨大的潛力.

圖7 MCS/PCL支架SEM圖像

2 總結及展望

本研究主要介紹了幾種常規(guī)的生物醫(yī)用陶瓷材料在3D打印技術中的應用.無論是熔融式、光固化式、溶膠—凝膠式以及噴墨式等3D打印成型技術,與傳統(tǒng)的陶瓷成型相比，3D打印技術具有制造精度高、設計靈活并可制造復雜形狀部件，效率高，無需模具以及節(jié)約原材料等許多優(yōu)點.同時，通過結構的設計和改進，可大大提高支架材料的力學性能及微環(huán)境下的組織再生，這在硬組織的修復中，是非常重要的性能指標.但是，3D打印的批量化生產(chǎn)還需要在設備上進行改進和提高，這樣，才能進一步滿足臨床上更大的需求.

隨著3D打印設備的不斷開發(fā)與進步，結合數(shù)字化、生物醫(yī)學工程和醫(yī)學影像等多學科知識的融合和交叉，未來3D打印技術不僅可以定制個性化的生物陶瓷產(chǎn)品，而且還可以通過活體細胞打印組織和器官，獲得活體組織，直接移植給病人.有理由相信，3D打印技術必將成為醫(yī)療市場發(fā)展的關鍵技術之一.