睡眠及晝夜節(jié)律與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系研究進展

趙丹 葉樺

【摘要】非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）已發(fā)展為慢性肝病的主要病因，嚴重影響著公眾健康。NAFLD通常與肥胖癥及其并發(fā)癥相關(guān)，但近幾年發(fā)現(xiàn)非肥胖性NAFLD患病率逐漸增加，這可能表明，除了肥胖、糖尿病、血脂異常等代謝因素外，其他因素也可能在脂肪肝的發(fā)展及其向NASH的發(fā)展過程中起重要作用。最近有研究表明睡眠及晝夜節(jié)律紊亂可通過干擾脂質(zhì)代謝、影響胰島素抵抗及腸道菌群等，從而在NAFLD發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。本文是對睡眠及晝夜節(jié)律與NAFLD關(guān)系的研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】非酒精性脂肪性肝病;睡眠;晝夜節(jié)律;代謝性疾病;生物鐘

基金項目：浙江省自然科學基金（LGF19H030006）;寧波市自然科學基金（2019C50100）

1.NAFLD及其發(fā)病機制

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指排除過量飲酒、病毒感染或其他肝臟疾病，以肝臟脂肪異常累積為特點的臨床病理綜合征。目前NAFLD全球發(fā)病率約為25%，亞洲地區(qū)則高達約29.6%。NAFLD涵蓋了從非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的廣泛范圍的肝損傷，部分NASH甚至更進一步發(fā)展為肝硬化乃至肝細胞癌（HCC），其在美國等發(fā)達國家日益成為肝移植的指標。

NAFLD與胰島素抵抗和遺傳易感性十分相關(guān)，但其確切致病機制目前尚不清楚。1998年Day和James首次提出NAFLD發(fā)病機制的“二次打擊”學說。該學說認為“初次打擊”是各種因素導致脂質(zhì)代謝紊亂，進而促進肝臟細胞脂肪變，其中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗（insulin resistance，IR）。其后的“二次打擊”是通過各類炎癥介質(zhì)造成肝損傷的過程。近年越來越多的研究更加支持“多重打擊”理論，即在具有遺傳傾向的個體中，炎癥的發(fā)生往往先于脂肪變性，炎癥可能與多種因素如氧化應激、細胞因子的改變、游離脂肪酸（FFA）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（ERS）、肝臟脂毒性、鐵超載、腸道菌群失調(diào)、表觀遺傳、生活及飲食方式、睡眠與晝夜節(jié)律等共同促進NASH的發(fā)生。

2.睡眠

睡眠占據(jù)了我們?nèi)祟惣s1/3的時間，對于人類的生活、工作及身體健康的重要性不言而喻?！?020-2021年中國睡眠指數(shù)報告》調(diào)查顯示在社會變遷、城市化發(fā)展、信息大爆炸及其他越來越多的因素影響下，國人的睡眠質(zhì)量不斷下降，睡得晚、睡得短、睡得淺成為國人睡眠的現(xiàn)實寫照。

當前睡眠不足與睡眠障礙已經(jīng)成為現(xiàn)代社會的常態(tài)，且與2型糖尿病、心血管病、非酒精性脂肪性肝病及腫瘤等各類疾病的發(fā)生發(fā)展有密切的相關(guān)性。胰島素抵抗是公認的代謝性疾病的重要環(huán)節(jié)，而睡眠不足與睡眠障礙都會誘發(fā)葡萄糖耐受異常和胰島素抵抗。一項系統(tǒng)性回顧11項研究的Meta分析顯示，2型糖尿病的患病風險與睡眠時長呈U型關(guān)系，短睡眠時長與長睡眠時長都與2型糖尿病的患病風險增加顯著相關(guān)。韓國的一項人群追蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與保持7小時睡眠的女性相比，睡眠時長不足的女性發(fā)生高血壓的風險更高。Yazdanpanah 等在伊朗進行的一項橫斷面研究，通過Framingham風險評分來預測心血管事件，發(fā)現(xiàn)睡眠少于6小時的受試者患心血管疾病的風險增加，且睡眠為8-8.9小時的受試者心肌梗死患病率最低。一項關(guān)于睡眠時間與癌癥特異性死亡率和全因死亡率的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，睡眠時間過長會增加所有癌癥的特異性死亡率，同時乳腺癌患者的全因死亡率也會增加。睡眠改變在許多常見的消化系統(tǒng)疾病中也發(fā)揮重要作用，例如非酒精性脂肪肝、胃食管反流病、腸易激綜合征和炎癥性腸病等。

3.睡眠與NAFLD

3.1睡眠不足

睡眠不足主要是由睡眠時間短和睡眠質(zhì)量不佳二者造成。Kim等人通過評估69463名中年工人及其配偶的睡眠時間，并通過收集生化、BMI等數(shù)據(jù)，及通過B超判斷脂肪肝的存在，在控制相關(guān)混雜因素后發(fā)現(xiàn)睡眠時間短與NAFLD風險增加顯著相關(guān)。近年的幾項大數(shù)據(jù)人群研究也同樣發(fā)現(xiàn)，睡眠時間短與NAFLD發(fā)病風險之間呈負相關(guān)性。日本的一項對12306名參與者進行為期7年左右的隨訪研究，將參與者按睡眠時間分為4組：>7、6-7、5-6、≤5，發(fā)現(xiàn)與睡眠時間>7小時的人群相比，睡眠時間≤5小時是發(fā)生NAFLD的顯著風險因素。一項系統(tǒng)性回顧16項研究的Meta分析顯示，短睡眠時間（≤6h）不僅可增加NAFLD的發(fā)病風險，且睡眠時間越短NAFLD的患病率越高。然而也有其他研究顯示了不同結(jié)果，Chou等的研究認為睡眠時間與NAFLD無獨立關(guān)系，甚至有研究認為睡眠時間短可降低男性NAFLD發(fā)病的風險。

睡眠質(zhì)量不佳與NAFLD之間的相關(guān)性也已被證實。中國臺灣的一項隊列研究表明，在男性中睡眠質(zhì)量差與患NAFLD的風險增強有關(guān)。Takahashi等采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSOI）對4828名受試者的睡眠情況進行評價，該研究發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量與NAFLD相關(guān)，且存在性別差異。系統(tǒng)性回顧研究的一項Meta分析結(jié)果顯示，在女性中睡眠質(zhì)量差可能增加NAFLD發(fā)病風險。

基于這些研究，我們推斷睡眠不足導致NAFLD的發(fā)病機制有以下幾個可能。首先，白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性細胞因子的參與是NAFLD發(fā)病機制的重要一環(huán)，而已有研究證實睡眠不足會引起多個炎性細胞因子的改變。其次，睡眠不足會促使部分激素變化，進而增加食欲，如胃饑餓素（ghrelin）水平升高和瘦素（leptin）水平降低。同時睡眠不足的人往往也會因為繁忙的生活節(jié)奏或身體疲勞而減少日常鍛煉。第三，研究表明慢性睡眠不足會激動下丘腦-垂體-腎上腺軸，升高血漿中皮質(zhì)類固醇的水平，進而造成胰島素抵抗。此外，已知皮質(zhì)醇和其他糖皮質(zhì)激素可促進外周脂肪組織的脂質(zhì)動員，并促進肝臟中的脂肪形成。

3.2過長睡眠

雖然目前大多數(shù)研究都支持短睡眠時間與NAFLD患病率增加有相關(guān)性，但近幾年也有不少人群研究發(fā)現(xiàn)，過長睡眠才是導致NAFLD發(fā)生發(fā)展的又一因素。一項在韓國中年人中進行的隊列研究（n=8841）發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整其他基本因素后，睡眠時間較長組的NAFLD得分高于睡眠時間較短組的，這表明睡眠時間越長，NAFLD的發(fā)病率越高。在武漢進行的一項研究，通過比較8965名不同睡眠時間的健康受試者在5年隨訪期間內(nèi)NAFLD的患病率，發(fā)現(xiàn)夜間睡眠時間短（<7小時/天）與NAFLD無明顯關(guān)聯(lián)，而長時間的夜間睡眠反而與NAFLD風險的適度增加有關(guān)。此外，也有相關(guān)的假說支持這一結(jié)果?？偰芰肯陌o息代謝率、體力活動和飲食誘導的產(chǎn)熱，而已知睡眠時比清醒時消耗更少的能量，因此更有可能促進NAFLD的形成。

3.3其他睡眠

白天午睡在亞洲地區(qū)是一種常見的社會現(xiàn)象，但在西方文化中卻很少見。迄今為止，人們對午睡與健康之間的影響知之甚少，尤其是對代謝性疾病。Ghazizadeh等在中東進行的一項人群研究中，發(fā)現(xiàn)午睡與代謝綜合征存在著顯著的關(guān)聯(lián)。Peng等在上海市嘉定區(qū)進行的研究發(fā)現(xiàn)在中老年人中白天午睡時間長與患NAFLD的風險增加呈正相關(guān)。隨著快節(jié)奏的社會生活，工作日減少睡眠時間，而周末補覺越來越成為年輕人中的一種常態(tài)。Son等的研究表明，每天保持充足的睡眠時間有利于預防代謝性疾病，并發(fā)現(xiàn)在每天睡眠少于6小時的韓國成年人中，周末補覺與降低代謝綜合征患病率相關(guān)。

3.4阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）與NAFLD

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obsctructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指在睡眠過程中由多種病因引起上呼吸道狹窄或阻塞塌陷，引起反復發(fā)生呼吸暫停及間歇低氧血癥，出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂及多系統(tǒng)損害的臨床綜合征。慢性間歇性低氧（intermittenthypoxia，IH）是OSAHS引發(fā)多器官病理改變的基礎，長期IH可導致慢性肝臟損害、炎癥反應和纖維化的發(fā)生，從而導致NAFLD及NASH的發(fā)生發(fā)展。臨床上OSAHS患者與NAFLD常合并存在。肥胖與OSAHS密切相關(guān)，肥胖人群中OSAHS患病率高達40%-60%，而在肥胖癥患者中NAFLD患病率為60%-90%。Ding等研究表明，單純鼾癥和輕、中、重度OSA組患者并發(fā)NAFLD的比例分別為37.21%、69.09%、68.34%、78.08%，且脂肪肝的程度與OSAHS的嚴重程度正相關(guān)。盡管現(xiàn)有的研究表明OSAHS對NAFLD的發(fā)生發(fā)展是有影響的，但目前仍缺乏足夠高質(zhì)量的臨床及動物研究證明兩者之間相互作用的多重機制。

4.晝夜節(jié)律與NAFLD

地球繞太陽進行公轉(zhuǎn)形成光（晝）和暗（夜）之間的周期性改變，為了適應這種環(huán)境變量，包括哺乳動物在內(nèi)的大多數(shù)物種已經(jīng)進化出一種稱為生物鐘（Circadian clock，CC）的近24小時內(nèi)源性計時裝置，是一種細胞自主的分子機制，在分子水平上也是有層次的運行，細胞節(jié)律振蕩使大量時鐘基因有節(jié)律的表達，導致機體生理和行為的明顯改變。

4.1 晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)機制

晝夜節(jié)律主要是由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（retinal ganglion cells，RGC）檢測到的光引起的，由下丘腦視交叉上核的中央鐘驅(qū)動。晝夜節(jié)律不局限于大腦，也存在于外周組織中，如脂肪組織、肝臟、腸道、免疫系統(tǒng)等。晝夜節(jié)律鐘的關(guān)鍵機制是轉(zhuǎn)錄-翻譯負反饋環(huán)路（transcription-translationfeedbackloops，TTFL），目前比較明確的反饋環(huán)路主要有兩條。其一，時鐘基因（Period，Per）和隱花色素基因（Cryptochrome，Cry）由CLOCK/BMAL1和NPAS2/BMAL1異二聚體激活并轉(zhuǎn)錄，其翻譯的PER和CRY蛋白進入細胞核并抑制其自身的轉(zhuǎn)錄，然后新的晝夜節(jié)律周期再次開始。其二，由核受體亞家族1D（nuclearreceptorsubfamily 1 group D member，NR1D，亦稱為REV-ERBα）與RAR相關(guān)的孤兒受體（RAR relatedorphanreceptor，RORα）家族組成，CLOCK/BMAL1異二聚體激活Rev-erbα和Rorα的轉(zhuǎn)錄，同時競爭性與ROR反應元件結(jié)合位點（RORE）結(jié)合，以調(diào)控BMAL1基因的節(jié)律性表達。REV-ERBα蛋白屬于負調(diào)控因子，與Bmal1啟動子結(jié)合并抑制其轉(zhuǎn)錄，而RORα蛋白與啟動子區(qū)域結(jié)合可促進Bmal1的轉(zhuǎn)錄。最新研究發(fā)現(xiàn)的第三條自主反饋環(huán)路——DECs，其表達發(fā)揮了時鐘基因的功能，并且DECs可以通過與BMAL1結(jié)合或與CLOCK/BMAL1競爭結(jié)合E-box位點來抑制其自身轉(zhuǎn)錄。通過以上這些各種分子構(gòu)成了完整的轉(zhuǎn)錄-翻譯負反饋環(huán)路，使生物體內(nèi)部環(huán)境與外部環(huán)境得以同步，維持正常的節(jié)律與功能。

4.2 晝夜節(jié)律與NAFLD

Turek等人首次發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律基因突變的小鼠出現(xiàn)晝夜攝食節(jié)律紊亂，同時有高脂血癥、高瘦素血癥、肝脂肪變性、高血糖等改變。晝夜節(jié)律基因的缺失與肝臟脂肪變性的關(guān)系在多種小鼠模型中已得到證實。關(guān)于小鼠體內(nèi)CLOCK、BMAL1基因的研究發(fā)現(xiàn)其可以影響肝臟脂肪的合成、分解、儲存及利用。另外，REV-ERBα或HDAC3的缺失同樣也會導致高甘油三酯血癥和肝臟脂肪變性。在黑暗期，低濃度的REV-ERBα使HDAC3與肝臟代謝基因的關(guān)聯(lián)性降低，進而更利于脂質(zhì)的生物合成和儲存;在光照期，高濃度的REV-ERBα增加了HDAC3與肝臟代謝基因的關(guān)聯(lián)，從而減少了脂質(zhì)的生物合成。高脂飲食喂養(yǎng)下Cry基因缺乏小鼠相與正常小鼠相比更快且更容易出現(xiàn)肥胖，并且其脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達上調(diào)。從上述的這些研究中不難發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律基因是肝臟脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。因此機體一旦晝夜節(jié)律紊亂，必然導致肝臟脂質(zhì)代謝失調(diào)，進而加速NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

5.總結(jié)

睡眠及晝夜節(jié)律改變可干擾脂質(zhì)代謝、影響胰島素抵抗及腸道菌群微生態(tài)等環(huán)節(jié)，因此睡眠及晝夜節(jié)律紊亂在NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程中扮演了重要的角色，但目前兩者之間確切的分子機制并不明確，仍需要更進一步地探索。總之，深入探究睡眠及晝夜節(jié)律將為臨床充分認識、診斷和治療NAFLD等代謝性疾病提供新的治療手段及思路。

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