HER2陽性乳腺癌治療的研究進(jìn)展

曾柏強(qiáng)

【摘要】隨著抗癌藥物在HER2的不斷出現(xiàn)和廣泛應(yīng)用，HER2陽性乳腺癌患者的治療和預(yù)后得到了顯著改善。相關(guān)研究結(jié)果確立了帕妥珠單抗+曲妥珠單抗雙靶點(diǎn)治療模式在新輔助治療領(lǐng)域的地位。結(jié)合TRYPHAENA和TRAIN-2的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，鉑類藥物應(yīng)成為抗HER2雙靶點(diǎn)治療的首選。隨著曲妥珠單抗的應(yīng)用，早期HER2陽性乳腺癌的預(yù)后顯著改善，由于其耐藥性和不良反應(yīng)，在標(biāo)準(zhǔn)治療中添加新的抗HER2藥物已成為一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。與此同時(shí)，PD1和PD-L1抑制劑如帕博利珠單抗在HER2的陽性乳腺癌研究也在進(jìn)行中，一些基礎(chǔ)研究和病例報(bào)告已經(jīng)證實(shí)了其療效和安全性。本文從輔助治療、免疫治療和晚期治療三個(gè)方面對(duì)HER2陽性乳腺癌治療的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，為臨床治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】HER2陽性乳腺癌;臨床治療;研究進(jìn)展

HER2陽性乳腺癌惡性程度高，早期易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移且總體預(yù)后不良。曲妥珠單抗的出現(xiàn)大大改善了HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，但仍存在原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥問題。為了進(jìn)一步改善患者的預(yù)后，多種抗靶向藥物聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體或序貫使用已成為一種新的治療方法。本文將回顧現(xiàn)有的研究成果，并圍繞各種抗HER2靶向治療藥物介紹支持HER2陽性乳腺癌治療的最新證據(jù)，以期為臨床治療提供參考。

一、HER2陽性乳腺癌的輔助治療

（一）曲妥珠單抗輔助治療

根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)家的共識(shí)，曲妥珠單抗1年的補(bǔ)充治療仍然是早期HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)選擇。然而，在相關(guān)研究結(jié)果中證實(shí)曲妥珠單抗輔助治療2年的療效并不優(yōu)于1年且DFS在兩組人群中均可達(dá)到50%左右，進(jìn)而分析證實(shí)激素受體陰性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是HER2陽性乳腺癌最差的兩個(gè)預(yù)后因素，所以如何進(jìn)一步降低HER2陽性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)亞型的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗分別對(duì)HER2和胞外結(jié)構(gòu)域進(jìn)行靶向治療，許多研究證實(shí)它們具有協(xié)同作用。同時(shí)在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)抗HER2雙重靶向治療并沒有增加患者的心臟毒性，這進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)于具有高危因素的HER2陽性早期乳腺癌患者，H+P雙重靶向治療可以進(jìn)一步降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

（二）酪氨酸激酶抑制劑治療

來那替尼是一種臨床上常用的小分子多靶點(diǎn)治療的口服藥，是酪氨酸激酶抑制劑的一種且該藥物對(duì)于HER2晚期陽性乳腺癌的療效已得到證實(shí)。高曉潔曾在研究中評(píng)估了另一種小分子酪氨酸激酶抑制劑（拉帕替尼）在輔助治療中的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)拉帕替尼與曲妥珠單抗的聯(lián)合用藥沒有顯示出曲妥珠單抗單一藥物的優(yōu)勢(shì)，反而增加了不良反應(yīng)。因此，根據(jù)最新的NCCN指南，僅推薦帕妥珠單抗和替尼對(duì)具有高危因素的HER2陽性乳腺癌進(jìn)行輔助治療，后者強(qiáng)烈推薦用于激素受體陽性的高?；颊?。

二、HER2陽性乳腺癌免疫治療

目前，PD1/PD-L1抑制劑已被公認(rèn)用于三陰性乳腺癌的治療，盡管HER2乳腺癌陽性的報(bào)道相對(duì)較少。然而，分子機(jī)制和臨床試驗(yàn)證實(shí)，PD1/PD-L1抑制劑在HER2陽性乳腺癌的治療中具有良好的臨床療效，并且分子靶向藥物具有見效快、安全性高的特點(diǎn)，而PD1單純的使用具有見效慢的特點(diǎn)，所以二者結(jié)合有望更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果中，認(rèn)為單一的PD1/PD-L1抑制劑在治療HER2陽性乳腺癌方面有一定的局限性。PD1/L1抑制劑和HER2的組合在HER2的治療中可以發(fā)揮巨大作用。

三、HER2陽性乳腺癌晚期治療

相關(guān)研究結(jié)果表明，在二線處理中T-DM1組的PFS優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱。即使拉帕托尼和卡培他濱在取得進(jìn)展后交叉至T-DM1組，T-DM1組仍然比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱好。因此，T-DM1被公認(rèn)為二線治療的首選。同時(shí)，吡咯替尼是中國(guó)自主開發(fā)的可以口服且藥物在體內(nèi)可起到不可逆轉(zhuǎn)作用的泛表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。它亦可抑制EGFR/HER1、HER2和HER4活動(dòng)，目前被中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)批準(zhǔn)用于治療HER2陽性的晚期乳腺癌。在相關(guān)研究中，專家們還提出，腦轉(zhuǎn)移一直是晚期癌癥患者死亡的主要原因之一。由于血腦屏障的存在，化療藥物和大分子抗體藥物往往不能產(chǎn)生更好的效果。圖卡替尼是HER2的口服高選擇性小酪氨酸激酶抑制劑。一項(xiàng)臨床研究表明，圖卡替尼可在治療HER2陽性乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移方面是有效的，因此，被FDA認(rèn)為是治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的最優(yōu)藥物。

小結(jié)：

HER2靶向藥物的出現(xiàn)顯著改善了HER2陽性乳腺癌的治療和預(yù)后，也對(duì)不同的治療方式提出了新的要求。綜上所述，可以認(rèn)為帕妥珠單抗+曲妥珠單抗雙靶向治療已成為輔助治療領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)，聯(lián)合化療方案應(yīng)是首選方案。然而，對(duì)于哪些患者應(yīng)該給予新輔助治療，目前還沒有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。最后，有必要提出，現(xiàn)有指南和共識(shí)中還有許多其他處理方法。因此，在越來越重視精細(xì)醫(yī)學(xué)的時(shí)代，如何給予HER2陽性乳腺癌精準(zhǔn)施治是每個(gè)臨床醫(yī)生需要慎重考慮的問題。

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