某院2009～2019年150例嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析

鄧志清 羅忠勇 賀少仕 禹琦

作者單位：湖南省婁底市中心醫(yī)院藥劑科，湖南 婁底 417000

嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)(Serious adverse drug reactions，SADR)是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：導(dǎo)致死亡，危及生命，致癌、致畸、致出生缺陷，導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷，導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況[1]。2018年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)收到SADR報(bào)告14.9 萬(wàn)份，SADR 報(bào)告占同期報(bào)告總數(shù)的10.00%，SADR 報(bào)告比例持續(xù)增加[2]，提示醫(yī)務(wù)人員需要重點(diǎn)關(guān)注SADR 高發(fā)的藥品，一旦出現(xiàn)SADR需積極采取應(yīng)對(duì)措施。本研究對(duì)我院2009年1月～2019年12月上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的150 例SADR 報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，以探討SADR發(fā)生的相關(guān)因素，了解 SADR 發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來(lái)源收集我院2009年1月～2019年12月上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心SADR 報(bào)告150 例，其中男80 例（53.33%），女70 例（46.67%），男性和女性發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。。

1.2 數(shù)據(jù)處理參考標(biāo)準(zhǔn)年齡劃分以2017年世界衛(wèi)生組織（WHO）的年齡劃分為標(biāo)準(zhǔn)；藥品名稱以2014年《中國(guó)藥品通用名稱》（國(guó)家藥典委員會(huì)辦公室）為標(biāo)準(zhǔn)；藥品不良反應(yīng)（ADR）累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)以《WHO 不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》、《常見(jiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)評(píng)價(jià)規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)》為標(biāo)準(zhǔn)，回顧性統(tǒng)計(jì)分析SADR 患者的性別、年齡、藥品種類、SADR 累及器官/系統(tǒng)的主要臨床表現(xiàn)及主要涉及藥品，以及處理措施和轉(zhuǎn)歸等信息。

2 結(jié)果

2.1 SADR 患者的性別與年齡分布不同年齡段均可發(fā)生SADR，其中18～65 歲年齡段的患者發(fā)生SADR 比例最高（58.67%）。各年齡段患者病例數(shù)及構(gòu)成比見(jiàn)表1。

表1 各年齡段患者病例數(shù)及構(gòu)成比（n）

2.2 SADR 患者的既往過(guò)敏史情況在150 例SADR 患者中，有明確既往藥物不良反應(yīng)史8 例（占5.33%），不詳者9 例（占6.00%），無(wú)明確既往藥物不良反應(yīng)史133 例（占88.67%），藥物過(guò)敏以磺胺類、頭孢類和青霉素類為主。

2.3 發(fā)生SADR 涉及的藥品種類及其構(gòu)成比150例SADR 涉及藥品81 種，其中注射劑76 種，口服制劑5 種；藥品種類前3 位為中藥注射劑涉及15 個(gè)品種（18.52%），SADR 例數(shù)為27 例（18.00%）；抗感染用藥涉及16 個(gè)品種（19.75%），SADR 例數(shù)為26 例（17.33%）；電解質(zhì)、酸堿平衡和營(yíng)養(yǎng)用藥涉及10 個(gè)品種（12.35%），SADR 例數(shù)為25 例（16.67%）。引起SADR 的藥品種類、藥品名稱及占比見(jiàn)表2。

表2 引起SADR 的藥品種類、藥品名稱及占比

2.4 發(fā)生SADR 涉及的藥物品種及其構(gòu)成比150例SADR 涉及藥品81 種,藥品品種前3 位分別為細(xì)辛腦（注射液、粉針）11 例（7.33%）、注射用脂溶性維生素(Ⅰ)7 例（4.67%）、注射用甘露聚糖肽7例（4.67%）。SADR 發(fā)生率前10 位的藥品見(jiàn)表3。

表3 SADR 發(fā)生率前10 位的藥品

2.5 SADR 累及器官/系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)同一患者或同一藥品引發(fā)的SADR 可以在不同器官/系統(tǒng)表現(xiàn)出不同癥狀。150 例SADR 患者中，累及的器官/系統(tǒng)主要是全身性損害（137 例次，45.36%），其次是呼吸系統(tǒng)損害（65 例次，21.52%）和心血管系統(tǒng)損害（44 例次，14.57%）。SADR 累及器官/系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)見(jiàn)表4。

表4 SADR 累及系統(tǒng)/器官的臨床表現(xiàn)

2.6 SADR 涉及藥品的臨床表現(xiàn)、相應(yīng)處理方案及轉(zhuǎn)歸150 例SADR 報(bào)告中，患者用藥出現(xiàn)的SADR經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療均好轉(zhuǎn)或痊愈，無(wú)死亡報(bào)告。其中，好轉(zhuǎn)27 例（18.00%），痊愈123 例（82.00%）。SADR 涉及藥品的臨床表現(xiàn)、相應(yīng)處理方案及轉(zhuǎn)歸見(jiàn)表5（僅列出發(fā)生例次前10 位的藥品）。

表5 SADR 涉及的藥品及相關(guān)信息

3 討論

3.1 SADR 累及器官/系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)及主要涉及藥品種類中藥注射劑、抗感染用藥、電解質(zhì)、酸堿平衡和營(yíng)養(yǎng)用藥SADR 的發(fā)生率較高。SADR 累及器官/系統(tǒng)主要是全身性損害，其次是呼吸系統(tǒng)損害和心血管系統(tǒng)損害。其臨床表現(xiàn)主要以過(guò)敏樣反應(yīng)、過(guò)敏性休克、紫紺、呼吸急促、心動(dòng)過(guò)速等為主。提示上述3 類藥物的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)較高，在輸液過(guò)程中需要醫(yī)護(hù)人員重點(diǎn)關(guān)注，尤其是前30min，一旦發(fā)生SADR 需要及時(shí)采取搶救措施。研究表明[3～5]，辨證施治、仔細(xì)詢問(wèn)病史和既往過(guò)敏史、合理使用溶媒和滴速、建立配液標(biāo)準(zhǔn)操作流程、對(duì)癥實(shí)施搶救措施是臨床用藥的最根本原則，也是減少和處理嚴(yán)重不良反應(yīng)的有效方法。

本研究中SADR 共涉及81 個(gè)藥物品種，發(fā)生率居前3 位的為細(xì)辛腦（注射液、粉針）、注射用脂溶性維生素(Ⅰ)、注射用甘露聚糖肽。臨床表現(xiàn)以過(guò)敏樣反應(yīng)、寒戰(zhàn)、高熱、紫紺、呼吸急促、胸悶等全身性損害為主，與該3 個(gè)品種SADR 的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[6～9]基本一致。需要特別注意的是注射用脂溶性維生素(Ⅰ)主要在我院兒科使用，由于兒童身體器官發(fā)育尚不成熟，更易發(fā)生SADR，因此，需要嚴(yán)格按照說(shuō)明書的劑量、溶媒、滴速等規(guī)定使用。

3.2 年齡和性別對(duì)SADR 的影響由表1 可知，150 例SADR 中男女患者比為1.14∶1，男性略多于女性。18 歲以下患者占10.00%，65 歲以上患者占31.33%。與2018年國(guó)家ADR 監(jiān)測(cè)年度報(bào)告中65歲以上患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)占32.2%基本一致。本研究發(fā)現(xiàn)1 例75 歲的老年患者在使用鹽酸左氧氟沙星注射液時(shí)發(fā)生了嚴(yán)重的精神異常，表現(xiàn)為興奮、煩躁、多語(yǔ)、不能安靜、入睡困難,停用該組藥物后癥狀消失。提示老年患者受慢性基礎(chǔ)疾病較多，機(jī)體代謝水平較差以及用藥情況復(fù)雜等因素影響，發(fā)生SADR 的風(fēng)險(xiǎn)更大，因此應(yīng)持續(xù)關(guān)注老年人群用藥安全[10]。

3.3 過(guò)敏史對(duì)SADR 的影響王惠霞[11]研究發(fā)現(xiàn)過(guò)敏史與藥物導(dǎo)致SADR 顯著相關(guān)，且為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)8 例患者有既往過(guò)敏史（占5.33%），其中有2 例患者分別使用細(xì)辛腦注射液、復(fù)方骨肽注射液發(fā)生了嚴(yán)重過(guò)敏性休克，通過(guò)采取停藥，吸氧，使用地塞米松磷酸鈉注射液、腎上腺素注射液、葡萄酸鈣注射液等措施后，患者痊愈。因此，對(duì)于既往有過(guò)敏史的患者，醫(yī)師要明確藥物的主要成分和相關(guān)輔料，謹(jǐn)慎選藥，輸液過(guò)程中密切關(guān)注，一旦發(fā)生過(guò)敏性休克應(yīng)立即停止輸液，給予吸氧并立即注射腎上腺素及地塞米松等。

3.4 聯(lián)合用藥對(duì)SADR 的影響相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中藥注射劑與西藥注射劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)發(fā)生重度不良反應(yīng)的比率最高，可達(dá)29.0%[12]?？赡茉蛴兴幬锘瘜W(xué)成分相互作用、pH 的改變導(dǎo)致鹽析或者不溶性微粒超標(biāo)等[13]。本研究發(fā)現(xiàn)臨床醫(yī)生傾向于在中藥注射劑參麥注射液、丹紅注射液、注射用血塞通等輸液中聯(lián)合配伍10%氯化鉀注射液。張偉等[14]對(duì)1 065 份含有氯化鉀注射液醫(yī)囑分析發(fā)現(xiàn)，與中藥注射劑配伍占不合理醫(yī)囑的8.00%。由于中藥注射劑成分復(fù)雜，與強(qiáng)電解質(zhì)氯化鉀注射液配伍后，可能出現(xiàn)澄明度的變化、鹽析或不溶性微粒超標(biāo)等，容易導(dǎo)致局部血管堵塞，供血不足，產(chǎn)生靜脈炎和水腫、肉芽腫、過(guò)敏反應(yīng)、熱原樣反應(yīng)等。因此，不建議在中藥注射劑輸液中配伍10%氯化鉀注射液。

3.5 溶媒對(duì)SADR 的影響研究表明，SADR 的發(fā)生與溶媒的不合理使用密切相關(guān)[15，16]。本研究發(fā)現(xiàn)1 例患者注射用血塞通采用轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液作為溶媒，導(dǎo)致血尿。轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液為復(fù)方制劑，含有果糖、葡萄糖、乳酸鈉、氯化鉀、氯化鎂、磷酸二氫鈉等。相關(guān)文獻(xiàn)表明[17，18]，轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液與中藥注射劑配伍會(huì)產(chǎn)生渾濁現(xiàn)象、絮狀物、微粒超標(biāo)等，因此，中藥注射劑不宜與轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)溶液配伍使用。