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    系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒血清抗內(nèi)皮細胞抗體檢測的臨床意義

    2021-10-10 08:37:48高嶺王莉殷絲雨劉麗莎
    現(xiàn)代免疫學(xué) 2021年5期
    關(guān)鍵詞:外周血炎性陽性率

    高嶺,王莉,殷絲雨,劉麗莎

    (1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 檢驗科,南京 210008;2.皖南醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)檢驗系,蕪湖 241002)

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病,主要病理改變?yōu)檠苎仔圆∽?,可累及全身多個器官,其病因與發(fā)病機制尚不明確。SLE患者體內(nèi)可產(chǎn)生多種自身抗體,大量免疫復(fù)合物沉積是導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和血管炎發(fā)生的主要原因[1]??箖?nèi)皮細胞抗體(anti-endothelial cell antibody,AECA)是針對血管內(nèi)皮細胞膜抗原而產(chǎn)生的一組抗體,可在多種血管炎性疾病患者的外周血中檢出,其在SLE病理損傷的作用日益引起人們重視[2]。本研究將對AECA在SLE患兒外周血中的表達情況及其臨床意義作一初步探討,以期尋求有利于SLE患兒疾病診斷及活動性判斷的新標志物。

    1 材料與方法

    1.1 研究對象選取35例2018年6月—2019年10月在南京市兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院部明確診斷為SLE的患兒為研究對象,其中活動期患兒20例、緩解期15例?;純壕稀断到y(tǒng)性紅斑狼瘡診治指南(草案)》中對SLE的診斷標準[3],同時排除其他自身免疫性疾病及合并心、肺、腎、腦、造血系統(tǒng)等嚴重疾病者,樣本采集前均未接受藥物治療。SLE疾病活動性的判斷以SLE疾病活動性評分(systemic lupus erythematosus disease activity index, SLEDAI)為標準,≥9分為疾病活動,<9分為病情緩解。同時選取15例擇期手術(shù)兒童作為對照組,各組患兒性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。以上樣本的收集均獲得患兒家屬知情同意和醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準。

    1.2 方法

    1.2.1 標本采集 分別采集SLE患兒和對照組兒童靜脈血3 mL,采用常規(guī)方法分離血清,-70 ℃凍存待用。

    1.2.2 血清AECA檢測 采用間接免疫熒光試劑盒(歐蒙醫(yī)學(xué)診斷有限公司),以人臍靜脈內(nèi)皮細胞(human umbilical vein endothelial cell,HUVEC)為底物,樣本1∶10稀釋后檢測血清中IgG型AECA。熒光顯微鏡下在細胞質(zhì)中可見綠色顆粒熒光判定為陽性,顆粒型熒光在靠近細胞核的位置上顆粒顯得更豐富。同時分別設(shè)置陰、陽性對照用于判斷實驗的有效性。

    1.2.3 血清dsDNA檢測 采用間接免疫熒光試劑盒(歐蒙醫(yī)學(xué)診斷有限公司),樣本1∶10稀釋后檢測血清中dsDNA。同時分別設(shè)置陰、陽性對照用于判斷實驗的有效性。

    1.2.4 血清免疫球蛋白檢測 采用BNⅡ特種蛋白檢測分析儀(Siemens 公司)速率散射比濁法定量檢測患兒血清中IgA、IgM、IgG和C4的含量。

    1.2.5 炎性因子檢測 用AccessⅡ化學(xué)發(fā)光儀定量檢測患兒血清中可溶性白細胞介素2受體(soluble interleukin 2 receptor,sIL-2R)、IL-6和TNF-α的含量。

    1.2.6 尿微量蛋白檢測 采用尿微量蛋白分析儀檢測尿微量白蛋白(microalbuminuria,MA)、尿IgG(urine IgG,IGU)和尿α1微球蛋白(α1 microglobulin,A1M)的含量。

    2 結(jié)果

    2.1 各組患兒血清IgG-AECA陽性率的比較35例SLE患兒中IgG-AECA陽性18例,陽性率為51%,其中20例活動期SLE組患兒中14例外周血IgG-AECA陽性,陽性率為70%,15例緩解期SLE組患兒中4例IgG-AECA陽性,陽性率為33%,15例對照組兒童外周血中IgG-AECA均為陰性。SLE組患兒以及活動期SLE組患兒IgG-AECA陽性率與對照組比較,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而緩解期SLE組與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

    2.2 SLE組患兒外周血中dsDNA的檢測SLE患兒外周血中dsDNA陽性率為40%,活動期時可高達55%,抗dsDNA和IgG-AECA聯(lián)合檢測時陽性率為69%,活動期時可高達90%。SLE患兒特別是活動期患兒使用抗dsDNA和IgG-AECA聯(lián)合檢測陽性率高于僅使用抗dsDNA檢測(P<0.05),表明IgG-AECA在SLE疾病診斷,特別是活動性判斷中具有一定的意義。詳見表1。

    表1 SLE患兒外周血中dsDNA陽性率分析

    2.3 IgG-AECA陽性組患兒和IgG-AECA陰性組患兒體液免疫相關(guān)指標的比較IgG-AECA陽性組患兒外周血中IgA、IgM和IgG水平均高于IgG-AECA陰性組(P<0.05),C4水平低于IgG-AECA陰性組(P<0.05,表2)。

    表2 2組患兒體液免疫相關(guān)指標差異分析

    2.4 IgG-AECA陽性組患兒和IgG-AECA陰性組患兒炎性因子水平的比較分別觀察2組患兒外周血中常見炎性因子sIL-2R、IL-6和TNF-α的表達情況,可見IgG-AECA陽性組患兒外周血中炎性因子的表達顯著高于IgG-AECA陰性組(P<0.05,表3)。

    表3 2組患兒炎性因子水平的比較

    2.5 IgG-AECA陽性組患兒和IgG-AECA陰性組患兒纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products,F(xiàn)DP)和D-二聚體水平的比較IgG-AECA陽性組患兒外周血中反映凝血系統(tǒng)中纖維蛋白溶解功能的指標FDP和D-二聚體水平明顯高于IgG-AECA陰性組(P<0.05,表4)。

    表4 兩組患兒外周血漿中FDP和D-二聚體水平的比較

    2.6 IgG-AECA陽性組患兒和IgG-AECA陰性組患兒繼發(fā)狼瘡性腎炎 (lupus nephritis,LN)情況分析18例IgG-AECA陽性組患兒中繼發(fā)LN 10例,發(fā)病率為56%,17例IgG-AECA陰性組患兒中繼發(fā)LN 3例,發(fā)病率為18%,IgG-AECA陽性組SLE患兒LN患病率高于IgG-AECA陰性組(P<0.05)。

    2.7 IgG-AECA診斷LN的ROC曲線分析IgG-AECA診斷LN的ROC曲線,結(jié)果顯示,IgG-AECA診斷LN的AUC為0.703(95%CI:0.522~0.883),靈敏度和特異度分別為0.769和0.636(圖1)。

    圖1 IgG-AECA診斷LN的ROC曲線

    2.8 LN組患兒AECA陽性與否與其尿微量蛋白表達差異分析分別觀察繼發(fā)LN的患兒中IgG-AECA陽性組和IgG-AECA陰性組患兒MA、IGU和A1M的表達情況,可見IgG-AECA陽性組患兒上述3項指標均高于IgG-AECA陰性組患兒(P<0.05),表明IgG-AECA可加重患兒腎臟的損傷。詳見表5。

    表5 LN組患兒AECA陽性與否與其尿微量蛋白表達差異分析

    3 討論

    SLE是一種原因不明的自身免疫性疾病,病變可累及多種系統(tǒng)、組織和器官。兒童SLE是指青春期前后的SLE,它的發(fā)病率在0.4/10萬~0.6/10萬,占所有SLE患者的15%~20%,且亞洲兒童的發(fā)病率高于全球水平。與成人相比,兒童SLE起病更急、病情更重、病程更為遷延,且常出現(xiàn)重要臟器損害,當(dāng)病變累及腎臟系統(tǒng)時稱為LN。SLE在遺傳因素、環(huán)境因素、激素水平等多種因素共同作用下引發(fā),但具體的發(fā)病機制尚不清楚[4]。作為自身免疫性疾病,SLE發(fā)病過程中伴隨著大量自身抗體的產(chǎn)生,抗原抗體復(fù)合物可沉積于各組織器官,引起組織器官病理性損傷?;颊唧w內(nèi)存在的多種自身抗體不僅僅作為疾病診斷的血清標志物,也可作為致病因子參與疾病的發(fā)生、發(fā)展[5-6]。SLE早期癥狀不典型,易發(fā)生誤診, 如能對SLE患者進行早期診斷和治療對改善患者預(yù)后具有積極作用。目前,臨床評估SLE常用的特異性體外診斷標志物為抗Sm抗體,是 SLE 的標志性抗體,特異度可達到99%,但靈敏度僅為25%,且出現(xiàn)后持續(xù)陽性,與疾病活動性無關(guān)。抗dsDNA抗體作為判斷疾病活動性的標志物,靈敏度較差,易發(fā)生漏檢。因此,尋求新的可以預(yù)測 SLE發(fā)生、進展和惡化的生物標志物有利于臨床更好地認識疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。AECA是一種針對內(nèi)皮細胞(endothelial cell,EC)表面靶抗原的異質(zhì)性抗體,可表達于多種以血管炎為主要特征的疾病患者外周血中。AECA造成EC損傷的具體機制可能為:AECA激活EC,上調(diào)炎性因子、細胞因子和黏附分子等表達,誘導(dǎo)淋巴細胞、單核細胞黏附于EC表面,繼而引起更多淋巴細胞、單核細胞與EC黏附,進一步激活EC導(dǎo)致血管炎的發(fā)生[7-8]。AECA可在多種內(nèi)皮損傷性疾病患者外周血中檢出,如混合性結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease, MCTD)[9]、肺動脈高壓[10]、風(fēng)濕性心臟病[11]等。國內(nèi)外學(xué)者對AECA與SLE的關(guān)系進行了一些研究,發(fā)現(xiàn)在活動期SLE患者外周血中亦可檢測出AECA,其靶抗原主要是鹽酸肝素、DNA或DNA-組蛋白,核糖體P蛋白、核糖體蛋白L6、延長因子Ⅰa、線譜酸環(huán)化酶相關(guān)蛋白、纖溶酶原活抑制劑、纖維連接素等[12],表明AECA作為免疫活性物質(zhì)參與SLE疾病發(fā)生、發(fā)展過程,即AECA與EC結(jié)合后通過一系列信號通路促進炎性介質(zhì)的產(chǎn)生[13-15]。有研究表明,AECA在SLE以及LN的病理損傷中發(fā)揮了一定的作用,與疾病的活動性相關(guān)[16-17]。韋薇等[18]的研究結(jié)果表明,SLE患者AECA陽性率為36%,但AECA陽性率在是否合并LN患者之間無顯著性差異;劉娜娜等[19]的實驗結(jié)果顯示,AECA水平與LN疾病活動程度相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,在SLE患兒體內(nèi)可檢測出IgG型AECA,且活動SLE患兒陽性率明顯高于緩解期SLE患兒和擇期手術(shù)患兒。IgG-AECA陽性組患兒IgG、IgM、IgA水平明顯高于IgG-AECA陰性組患兒,C4水平明顯低于IgG-AECA陰性組患兒。此外,IgG-AECA陽性組患兒D-二聚體和FDP水平較IgG-AECA陰性組明顯升高,炎性因子、尿微量蛋白含量均高于IgG-AECA陰性組患兒。以上結(jié)果表明,SLE患兒體內(nèi)IgG-AECA與相應(yīng)抗原結(jié)合后激活補體系統(tǒng),通過介導(dǎo)機體免疫功能紊亂、炎性介質(zhì)釋放、凝血纖溶系統(tǒng)活化等參與疾病的發(fā)展過程。此外,IgG-AECA與腎臟EC結(jié)合后可引起腎臟功能損傷,尿微量蛋白含量升高,在LN發(fā)生、發(fā)展中起著一定的致病作用。盡管本研究病例數(shù)量較少且只采用了間接免疫熒光法進行檢測,所得結(jié)論也會與其它研究存在一定的差異,但現(xiàn)有結(jié)果為AECA在SLE患兒致病機制中作用的研究提供了研究依據(jù),為進一步開展深入研究奠定了基礎(chǔ)。綜上所述,IgG-AECA參與SLE的病理過程,對LN的診斷具有臨床指導(dǎo)意義。

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