杜仲的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展

高宏偉，李玉萍，李守超

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

杜仲為被子門杜仲科（Eucommiaceae）杜仲屬（Eucommia）植物杜仲（Eucommia ulmoidesOlive.）的干燥樹皮。質(zhì)脆，比較容易折斷，折斷后有細(xì)密、白色、富有彈性的銀絲，是中國特有的貴重中藥材。杜仲起源古老，是僅存于我國的第三紀(jì)孑遺植物，且以珍稀瀕危第二類的保護(hù)樹種被列入《中國植物紅皮書-稀有瀕危植物》第一卷［1］?！吨腥A人民共和國藥典》規(guī)定將杜仲樹皮作為藥用部位，性味甘、溫，歸肝、腎經(jīng)，無毒，有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、安胎等功效，可用于治療肝腎不足，腰膝酸痛，筋骨無力，頭暈?zāi)垦＃焉锫┭?，胎?dòng)不安等［2］。隨著對(duì)杜仲的深入研究，其化學(xué)成分和現(xiàn)代藥理作用日趨明確。本文綜述了近年來有關(guān)杜仲在活性成分以及藥理作用方面所取得的研究成果，為杜仲的進(jìn)一步研究與開發(fā)利用提供理論依據(jù)。

1 杜仲化學(xué)活性成分

國內(nèi)外相關(guān)研究人員對(duì)杜仲中各類活性成分，開展了極為豐富的研究與實(shí)踐?？梢钥隙ǖ氖嵌胖偃~、杜仲枝條以及杜仲皮中所含有的活性成分略有差別，但基本上是一致的［3-4］。杜仲的活性成分主要可劃分為木脂素類、環(huán)烯醚萜類、黃酮類、苯丙素類以及其萜類等類型。同時(shí)發(fā)現(xiàn)還含有多糖，氨基酸及杜仲膠等有機(jī)化合物及鈣、鐵等無機(jī)微量元素等成分。值得注意的是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，杜仲多糖（EOP）可以增強(qiáng)免疫，具有降血糖、血壓、抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤和抗纖維化等作用。

1.1 木脂素類化合物（Lignans）

木脂素是一類由苯丙素氧化聚合而成的天然產(chǎn)物，多以二聚體的形式存在，少數(shù)為三聚體和四聚體，是杜仲化學(xué)成分中研究最多、結(jié)構(gòu)最清晰、成分最明確的一類化合物［5］。杜仲報(bào)道過的木脂素類化合物見表1，其中多數(shù)為苷類化合物，化合物1～22 為雙環(huán)氧木脂素，化合物23～30 為單環(huán)氧木脂素，化合物31～42 為新木脂素類，化合物43～50 為倍半木脂素類，化合物51～52 為環(huán)木脂素類。木脂素類化合物的結(jié)構(gòu)母核有5 種，分別是雙環(huán)氧木脂素類、單環(huán)氧木脂素類、新木脂素類、倍半木脂素類和環(huán)橄欖脂素類［6］，其中松脂醇二葡萄糖苷是杜仲藥材質(zhì)控的重要指標(biāo)［2］。

表1 杜仲中的木脂素類化合物

續(xù)表1

續(xù)表1

1.2 環(huán)烯醚萜類化合物（Iridoids）

環(huán)烯醚萜類是臭蟻二醛的縮醛衍生物，在新鮮的杜仲植物組織中量較高。分子中含有環(huán)戊烷結(jié)構(gòu)單元，這類化合物還包括環(huán)烯醚萜多聚體。因?yàn)榄h(huán)烯醚雙鍵性質(zhì)活潑，羥基呋喃環(huán)極不穩(wěn)定，易被酶和酸水解，故其在鮮品和陳品的含量差別較大。目前已經(jīng)從杜仲中得分離到，包括京尼平苷酸、京尼平苷、杜仲醇、桃葉珊瑚苷、去乙酰車葉草酸、哈帕苷丁酸酯、京尼平、杜仲醇苷、地支普內(nèi)酯等在內(nèi)的多種化學(xué)成分。見表2。

表2 杜仲中的環(huán)烯醚萜類化合物

1.3 黃酮類化合物（Flavonoids）

黃酮類化合物也是杜仲的主要有效成分之一，它是由兩個(gè)具有酚羥基的苯環(huán)通過中央三碳鏈相互聯(lián)結(jié)而成，大部分為色原酮的衍生物。包括山柰酚、紫云英苷、陸地錦苷、金絲桃苷等，見表3。黃酮類化合物是判斷杜仲生藥材及其產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標(biāo)。因此很多研究者著眼于杜仲中各黃酮化合物分離與含量的測(cè)定。

表3 杜仲中的黃酮類化合物

續(xù)表3

1.4 苯丙素類化合物（Phenylpropanoids）

苯丙素類是形成木脂素的前體，普遍存在于杜仲根皮、莖皮、綠葉和落葉中，包括咖啡酸、松柏酸、愈創(chuàng)木丙三醇、松柏苷、丁香苷、綠原酸、綠原酸甲酯、香草酸、寇布拉苷等成分。見表4。

表4 杜仲中的苯丙素類化合物

續(xù)表4

1.5 萜類及其他成分

杜仲植物體內(nèi)，在發(fā)現(xiàn)木脂素類化合物，黃酮類化合物，環(huán)烯醚萜類化合物，苯丙素類化合物的同時(shí)還有其他的化學(xué)成分，類型比較復(fù)雜，大部分為萜類和甾體類化合物。見表5，其中化合物43～55為紫羅蘭酮。

表5 杜仲中的萜類及其他化合物

續(xù)表5

續(xù)表5

2 杜仲的藥理作用

在我國，杜仲的應(yīng)用具有2 000 多年的歷史，《神農(nóng)本草經(jīng)》《本草綱目》中均有記載。杜仲又名木棉、思仙、思仲、思錦樹，《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品，載其：“主腰脊痛，補(bǔ)中，益精氣，堅(jiān)筋骨，強(qiáng)志，除陰下癢濕，小便余瀝。久服，輕身耐勞”?！睹t(yī)別錄》在原有功效基礎(chǔ)上又增添：“主腳中酸痛，不欲踐地。［7］”《藥性論》曰：“主腎冷脊腰痛，腰病人虛而身強(qiáng)直，風(fēng)也，腰不利加而用之?！薄侗静菥V目》言：“……蓋肝主筋，腎主骨，腎充則骨強(qiáng)，肝充則筋健，屈伸利用，皆屬于筋。杜仲色紫而潤，味甘微辛，其氣溫平，甘溫能補(bǔ)，微辛能潤，故能入肝而補(bǔ)腎，子能令母實(shí)也……”。

杜仲丸（《證治準(zhǔn)繩·女科》）、杜仲散（《圣惠方》）、青蛾丸（《太平惠民和劑局方》）、右歸丸（《景岳全書·新方八陣》）、杜仲湯（《傷科補(bǔ)要》）、獨(dú)活寄生湯（《備急千金要方》）、溫胞飲（《傅青主女科》）等都是經(jīng)典方劑。

現(xiàn)代藥理研究證明，杜仲可以調(diào)節(jié)血糖、血脂、血壓，具有抗骨質(zhì)疏松、抗炎、抗氧化、安胎作用，有保護(hù)肝、腎的作用，也有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗癌等作用。

2.1 抗骨質(zhì)疏松

2.1.1 促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與成骨分化

骨質(zhì)疏松是由于體內(nèi)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的失衡導(dǎo)致，當(dāng)骨吸收大于骨形成，則會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，因此促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖對(duì)于治療骨質(zhì)疏松有著重大的意義。目前，主要對(duì)杜仲的水提液、醇提液，以及含藥血清進(jìn)行針對(duì)性的研究。陽之韻等［8］發(fā)現(xiàn)，杜仲40%乙醇提取物可以促進(jìn)MC3T3-E1 Subclone 14 成骨細(xì)胞的增殖。HYEKYUNG H［9］等發(fā)現(xiàn)杜仲皮提取物具有促進(jìn)大鼠成骨細(xì)胞增殖，抑制破骨細(xì)胞抑制骨溶解的活性，還可誘導(dǎo)生長激素的釋放，調(diào)節(jié)骨成熟和骨重構(gòu)。曹旭等［10］發(fā)現(xiàn)不同濃度的杜仲含藥血清均能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，其機(jī)制是激活MMP3-OPN-MAPK通路從而達(dá)成骨重建。

杜仲中抗骨質(zhì)疏松的有效成分主要是通過調(diào)節(jié)骨代謝、穩(wěn)定機(jī)體的激素平衡等實(shí)現(xiàn)骨的形成?？构琴|(zhì)疏松是杜仲多種有效成分的共同作用的結(jié)果。翁澤斌［11］等發(fā)現(xiàn)杜仲中含有4 種環(huán)烯醚萜類成分可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化。牟麗秋等［12］發(fā)現(xiàn)京尼平（10-3mmol/L）、槲皮素（10-5、10-3mmol/L）和桃葉珊瑚（10-3mmol/L）可促進(jìn)體外培育小鼠成骨樣細(xì)胞MC3T3-E 的ALP 活性。杜川［13］發(fā)現(xiàn)杜仲中的槲皮素、蘆丁、金絲桃苷均能調(diào)節(jié)骨代謝平衡，從而促進(jìn)SD大鼠的BMSCs 成骨細(xì)胞分化。蘭波［14］發(fā)現(xiàn)杜仲中的紫云英苷、黃芩苷、咖啡酸和京尼平苷酸可以上調(diào)OPG/RANKL的比值來調(diào)節(jié)骨吸收與骨形成的平衡，從而治療骨質(zhì)疏松。

趙亮等［15］發(fā)現(xiàn)鹽炙杜仲可以治療去卵巢大鼠的骨質(zhì)疏松，并推斷杜仲對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松具有療效，且杜仲高劑量組（6 g/kg）對(duì)大鼠血清骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)具有顯著改善作用。高衛(wèi)輝等［16］發(fā)現(xiàn)杜仲-牛膝配伍后對(duì)雌激素下降導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松，作用均要強(qiáng)于杜仲、牛膝單味藥。

2.1.2 加速骨愈合

陳偉才等［17］發(fā)現(xiàn)杜仲葉提取物可促進(jìn)局部毛細(xì)血管再生，改善微循環(huán)，通過調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分化，加速骨痂的改建。湯群珍等［18］發(fā)現(xiàn)丹參、杜仲1∶1混合提取液對(duì)SD 大鼠閉合性骨折模型具有促進(jìn)骨痂生長、加速骨痂改建的作用，從而更早進(jìn)行骨小梁的力學(xué)修復(fù)，使骨組織盡快在力學(xué)結(jié)構(gòu)上達(dá)到生理活動(dòng)的需要。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在骨折愈合早期杜仲能夠提高血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，從而促進(jìn)骨折斷端微血管新生增殖，加快骨痂毛細(xì)血管重建塑形，達(dá)到促進(jìn)骨折愈合的作用［19］。通過采血取樣分析，發(fā)現(xiàn)杜仲能在骨折早期降低血鈣、升高血磷，從而促進(jìn)骨痂生長和骨折愈合［20］。

2.2 抗炎、抗氧化作用

炎癥和氧化應(yīng)激是產(chǎn)生神經(jīng)退行性疾病的主要因素，杜仲的抗炎、抗氧化作用也是研究的一大熱點(diǎn)。帕金森綜合征屬于錐體外系疾病，多發(fā)于中老年人，臨床上常用左旋多巴來治療，但長期使用會(huì)抑制多巴胺的產(chǎn)生，不僅會(huì)降低治療效果，還會(huì)增加藥物的不良反應(yīng)。崔爽等［21］研究發(fā)現(xiàn)杜仲乙醇提取物聯(lián)合左旋多巴可以有效改善6-OHDA 誘導(dǎo)的帕金森大鼠的運(yùn)動(dòng)功能，其作用機(jī)制可能在于通過提高大鼠腦黑質(zhì)中TH和DA水平及SOD、GSH-Px及NOS水平，降低MDA水平，從而起到抗氧化作用，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。馬山等［22］發(fā)現(xiàn)杜仲提取物能有效降低腦老化小鼠的氧化應(yīng)激指標(biāo)，緩解氧化損傷和與衰老有關(guān)的腦細(xì)胞凋亡。萬海山等［23］發(fā)現(xiàn)杜仲皮水提取物具有改善AO 大鼠炎癥浸潤及骨損傷的作用，其作用機(jī)制可能與激活PI3K/AKT-eNOS 信號(hào)通路，抑制eNOS 酶活性，降低內(nèi)源性NO含量有關(guān)。

2.3 糖、脂代謝作用

糖尿病是代謝性疾病，大多數(shù)糖尿病患者存在脂質(zhì)代謝紊亂，出現(xiàn)高脂血癥和高脂蛋白血癥。糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生與機(jī)體的炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激水平有關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，杜仲多糖具有良好的糖、脂代謝作用。以1%干燥全杜仲葉喂養(yǎng)小鼠，發(fā)現(xiàn)杜仲葉可降低db/db 小鼠中的血糖和脂質(zhì)濃度，其機(jī)制可能是通過增加血漿胰島素含量，降低血漿胰高血糖素水平以及降低肝HMGCoA 還原酶、ACAT 和FAS 的活性實(shí)現(xiàn)的。杜仲葉的抗高血糖和降血脂特性可以通過調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝酶活性來預(yù)防和管理2 型糖尿病，且服用杜仲葉并不會(huì)對(duì)小鼠產(chǎn)生任何毒性，因此杜仲葉也同樣顯著降低了血漿轉(zhuǎn)氨酶（AST、ALT）活性。

雷燕妮等［24］發(fā)現(xiàn)給高血脂模型小鼠灌胃杜仲多糖后，小鼠血清甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B 和脂蛋白a 含量和動(dòng)脈硬化指數(shù)等水均顯著降低。王乾宇等［25］發(fā)現(xiàn)杜仲多糖能夠明顯降低糖尿病模型小鼠的血清血糖濃度和丙二醛水平，且血清中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平明顯增加。

2.4 對(duì)肝腎的保護(hù)作用

肝臟缺血再灌注損傷（hepatic ischemia reperfusion injury，HIRI）是肝臟臨床面臨的重大問題，是指肝臟在阻斷血流一段時(shí)間后恢復(fù)血液灌注不僅不能減輕肝臟損傷反而加重的現(xiàn)象。高偉東等［26］通過HIRI 大鼠發(fā)現(xiàn)，多種杜仲提取物具有改善HIRI 的作用，其中以杜仲葉醇提取物效果最明顯，其原因可能為杜仲葉水提取物含有更多酚酸類及黃酮類化合物。LEE H Y 發(fā)現(xiàn)，口服杜仲提取物可以提高四氯化碳誘導(dǎo)的慢性肝損傷大鼠體內(nèi)的谷胱甘肽過氧化酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性，從而可以保護(hù)大鼠免受肝損傷［27］。

關(guān)于杜仲的腎保護(hù)作用，LIU E W［28］證明，杜仲可抑制單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）大鼠模型腎組織結(jié)締組織的生長因子（CTGF）在腎小管上皮中的過度表達(dá)，從而延緩腎小管損傷進(jìn)而減輕腎間質(zhì)纖維化。駱小娟［29］發(fā)現(xiàn)杜仲中的木脂素能同時(shí)從結(jié)構(gòu)和功能上治療自發(fā)高血壓大鼠的腎損傷，不僅有效提高了N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）活性、改善腎功能，還能提高白蛋白（ALB）/尿肌酐（UCR）的比例，調(diào)節(jié)腎血管中膠原蛋白Ⅲ的過度表達(dá)，其機(jī)制通過抑制腎的醛糖還原酶（AR）的表達(dá)。

2.5 降壓作用

杜仲的降壓作用也廣受研究，杜仲可以雙向調(diào)節(jié)血壓，且?guī)缀鯖]有不良反應(yīng)，是其他化學(xué)降壓藥不能比擬的。根據(jù)不同的情形將杜仲制成不同制劑，各種制劑均有降壓作用。江春艷等［30］發(fā)現(xiàn)木脂素類的化合物中的松脂醇二葡萄糖苷，環(huán)烯醚萜類的京尼平苷酸、京尼平苷和桃葉珊瑚苷，苯丙素類中的綠原酸以及黃酮類的槲皮素和蘆丁7 種降壓有效成分經(jīng)過配伍后，都比單味藥有更好的血管舒張作用，其中槲皮素和松脂醇二葡萄糖苷在1∶1 組合的時(shí)候，血管舒張的效果達(dá)到最佳。李家實(shí)等［31］發(fā)現(xiàn)杜仲皮和葉的降壓主要成分基本一致，且生物堿、桃葉珊瑚昔、綠原酸、糖類均有不同程度的降壓作用。杜仲葉顆粒通過改善血管內(nèi)皮的形態(tài)，治療高血壓內(nèi)皮功能損傷，從而達(dá)到降壓效果。

2.6 安胎作用

臨床將杜仲用于肝腎虧虛和下元虛冷、胎動(dòng)不安、妊娠下血、習(xí)慣性流產(chǎn)等。且杜仲經(jīng)過不同的炮制后，其安胎作用各不相同，其中經(jīng)過鹽炙之后的杜仲提取物的效果最強(qiáng)。沈沫凡［32］對(duì)杜仲鹽炙的炮制程度和不同部位進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)于非妊娠大鼠離體子宮平滑肌，中度鹽炙和水部濃縮物的抑制作用更加顯著。呂錦芳等［33］發(fā)現(xiàn)杜仲不同部位水煎劑（1.0 g/mL）對(duì)提前24 h皮下注射己烯雌酚的空懷兔離體子宮均有不同程度的興奮作用，其中以根皮、枝皮和杜仲葉對(duì)子宮收縮張力增強(qiáng)最為明顯，杜仲葉對(duì)子宮的作用弱于根皮、枝皮、根木質(zhì)，與枝木質(zhì)相似，強(qiáng)于生杜仲，其作用效果的差異可能與不同部位的有效成分差異有關(guān)。

2.7 免疫調(diào)節(jié)

杜仲具有增強(qiáng)免疫力的作用，且對(duì)試驗(yàn)小鼠的非特異性免疫和特異性免疫均有明顯的增強(qiáng)作用。徐賢柱等［34］發(fā)現(xiàn)杜仲多糖能夠明顯提高小鼠脾臟指數(shù)和血清中IL-2、IL-4、IgG 和IgM 的含量，其中以高劑量（200 mg/kg）最為顯著。葉穎霞等［35］發(fā)現(xiàn)杜仲多糖對(duì)免疫抑制小鼠進(jìn)行灌胃后，能夠提高小鼠腹腔中巨噬細(xì)胞的吞噬能力和血清中溶血素的含量，從而改善小鼠的免疫能力。同樣，黃靜研究表明［36］，多糖主要是通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力、激活T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和補(bǔ)體，引發(fā)干擾素和白細(xì)胞介素生成來完成免疫調(diào)節(jié)。

2.8 抗腫瘤、抗癌作用

杜仲的抗腫瘤作用主要與增強(qiáng)宿主免疫力、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。研究表明，很多多糖組分都能與病毒競(jìng)爭性的爭奪細(xì)胞結(jié)合位點(diǎn)而起到抑制病毒的作用。宮本紅發(fā)現(xiàn)杜仲多糖能夠抑制先天性免疫缺陷性病毒細(xì)胞的吸附與增殖，因此可以用來防治艾滋病的感染，且?guī)缀鯖]有副作用［37］。辛?xí)悦鞯龋?8］發(fā)現(xiàn)杜仲多糖能夠抑制大鼠Sarcomal180細(xì)胞的生長，其機(jī)制與清除氧自由基，增強(qiáng)抗氧化酶SOD、GSH 活性及提高機(jī)體免疫力有關(guān)。SEONGGUK C 等［39］發(fā)現(xiàn)枸杞-五味子-杜仲配伍后可有效治療因腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的肌肉萎縮大鼠，且當(dāng)五味子∶枸杞∶杜仲為2∶1∶1時(shí)，效果比各單味藥和1∶1∶1 配伍時(shí)更加有效。YANG J 等［40］發(fā)現(xiàn)杜仲葉水提取物可以改善豚鼠的胃黏膜損傷，可以通過抑制胃黏膜的氧化來預(yù)防胃癌的發(fā)生。

3 討論

本文綜述了杜仲的化學(xué)成分以及藥理作用?？梢钥闯?，國內(nèi)外對(duì)杜仲的深入研究很，取得了顯著成就。但同時(shí)也出現(xiàn)一些問題。

杜仲是我國特有的藥用植物，為我國二級(jí)保護(hù)植物，且生長年限較長。通過其不同藥用部位，如葉、花、種子的研究表明，其化學(xué)成分及藥理作用雖然略有差別但基本相似。在2005 版《中華人民共和國藥典》收載杜仲葉為中藥飲片。雖然這樣，但現(xiàn)實(shí)中發(fā)現(xiàn)杜仲葉更多地是作為保健品的原料進(jìn)行開發(fā)利用，以其為原料研發(fā)上市的新藥很少。這提示我們，中藥的研究與開發(fā)是以中藥的漫長久遠(yuǎn)的應(yīng)用為前提，僅僅依靠現(xiàn)代科技手段證實(shí)出來的化學(xué)成分及藥理作用，不能夠完全揭示中藥治療疾病的本質(zhì)。

經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，化學(xué)成分與藥理之間有必然聯(lián)系，而成分與藥效，尤其是中藥在人體表現(xiàn)出來的功效不一定有絕對(duì)的必然聯(lián)系。中藥的應(yīng)用歷來是作為整體來發(fā)揮作用，更多的是利用復(fù)方形式，而應(yīng)用之前的炮制也起到了至關(guān)重要的作用。通過對(duì)中藥的成分和藥理作用研究總結(jié)歸納，在一定程度上有助于明確藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及活性化學(xué)成分。但從微觀著手去說明宏觀的藥效作用時(shí)，不能唯成分論。杜仲的化學(xué)成分復(fù)雜，功效顯著并且廣泛。用單一的成分來說明某一藥理作用，或成為藥效物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)而成為控制藥材質(zhì)量的標(biāo)的物是不科學(xué)的。筆者認(rèn)為探索中藥的藥理作用，更多的應(yīng)結(jié)合臨床，患者的不同身體狀況，以及發(fā)揮中藥的某一方面功效作用時(shí)的應(yīng)用形式等。