我院患兒超藥品說(shuō)明書(shū)用藥調(diào)查及風(fēng)險(xiǎn)因素分析*

孫 梅，董育珠，羅則華，李文軍，羅沈強(qiáng)，杜 倩

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院·捷爾醫(yī)院，重慶401120）

超藥品說(shuō)明書(shū)用藥包括超出藥品的使用年齡、劑量、劑型、給藥途徑或適應(yīng)證等方面［1］。兒童作為特殊人群，常被排除在臨床試驗(yàn)受試者外，因此藥品說(shuō)明書(shū)常缺乏該群體的用藥信息，故普遍存在超藥品說(shuō)明書(shū)用藥情況［2］。歐洲兒童超藥品說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率為50%～90%，我國(guó)為11.1%～58.25%，較之略低［3］。對(duì)此，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）提出必須重視兒童的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥［4］。為進(jìn)一步明確兒童超藥品說(shuō)明書(shū)用藥情況與風(fēng)險(xiǎn)因素，本研究中回顧性分析了我院3 188張門(mén)急診患兒處方的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥情況，以保障兒童群體安全合理用藥。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)提取

采用美康合理用藥軟件（PASS）分析。按2%等間隔抽取2019年3月1日至2020年2月28日所有就診患兒（≤14歲）的電子處方，共3 188張。提取以下信息：年齡（1歲以下患兒須準(zhǔn)確到日齡）；性別；臨床診斷；用藥情況，包括藥品名稱(chēng)、劑量、給藥頻次、給藥途徑等。并分類(lèi)記錄處方中的藥品。

1.2 超藥品說(shuō)明書(shū)判斷標(biāo)準(zhǔn)

采用國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)核查處方用藥情況。目前，國(guó)際上尚未統(tǒng)一超藥品說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型。本研究中從適應(yīng)證、禁忌證、用法、用量［5］、用藥人群（未提及兒童用藥信息、年齡）等方面綜合判斷。

適應(yīng)證／禁忌證標(biāo)準(zhǔn)［6］：患兒處方診斷不符合說(shuō)明書(shū)注明的適應(yīng)證范圍，或出現(xiàn)藥品說(shuō)明書(shū)“禁忌證”項(xiàng)下標(biāo)示的內(nèi)容。

用法標(biāo)準(zhǔn)：給藥頻次或給藥途徑與藥品說(shuō)明書(shū)不一致。

用藥劑量標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)未谓o藥劑量低于藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)注的最小劑量或高于其標(biāo)注的最大劑量?；純河盟幊８鶕?jù)體質(zhì)量確定，若處方未記錄患兒體質(zhì)量，則根據(jù)公式計(jì)算其標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量，若給藥劑量超出藥品說(shuō)明書(shū)劑量±20%，則判斷為超藥品說(shuō)明書(shū)用藥［6］。體質(zhì)量（kg）計(jì)算公式［7］，3～12月齡為（月齡＋9）／2；1～6歲為年齡×2＋8；7～12歲為（年齡×7－5）／2。對(duì)于需根據(jù)體表面積計(jì)算給藥劑量的藥品，體表面積（m2）＝體質(zhì)量（kg）×0.035＋0.1［8］。

用藥人群標(biāo)準(zhǔn)：“未提及兒童用藥信息”，是指藥品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均未提及兒童用藥信息，但若其中提及“兒童用藥遵醫(yī)囑”或“兒童患者使用前請(qǐng)咨詢(xún)醫(yī)師或藥師”，則認(rèn)為可酌情使用，不屬超藥品說(shuō)明書(shū)用藥?！俺挲g”是指藥品說(shuō)明書(shū)未提及可予兒童使用，或有兒童的用藥信息，但實(shí)際應(yīng)用者的使用年齡低于說(shuō)明書(shū)的限定［9］。

1.3 藥物分類(lèi)劃分標(biāo)準(zhǔn)

所有中成藥歸為中成藥組，其他藥品依據(jù)《新編藥物學(xué)（第17版）》中的臨床藥理作用分類(lèi)；依據(jù)現(xiàn)行《國(guó)家基本藥物目錄》（2018年版）和《國(guó)家基本藥物重慶市補(bǔ)充藥物目錄》（2013年版）劃分為基本藥物、非基本藥物；依據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站劃分為處方藥、非處方（OTC）藥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用R 3.6.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。以是否發(fā)生超藥品說(shuō)明書(shū)用藥為因變量，基本藥物、OTC藥、患兒性別、患兒年齡、藥理作用分類(lèi)為自變量，建立Logistic回歸模型，分析各因素與超藥品說(shuō)明書(shū)用藥情況的風(fēng)險(xiǎn)程度［10］。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共提取處方3 118張，涉及患兒2 744例。超藥品說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率按處方數(shù)計(jì)為70.46%，按用藥條數(shù)計(jì)為45.43%。男性患兒超藥品說(shuō)明書(shū)用藥條數(shù)占比顯著高于女性患兒（P＝0.02）。各年齡組患兒、各就診科室及各疾病類(lèi)型的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥條數(shù)占比均有顯著差異（P＜0.001），前兩者分別以新生兒組（0～27 d）患兒及兒科就診患兒占比最高?；純壕驮\科室中皮膚科占比較低，但該科患兒超藥品說(shuō)明書(shū)用藥條數(shù)占比最高。疾病分類(lèi)中，呼吸系統(tǒng)疾病占比最高，而整形美容類(lèi)疾病超藥品說(shuō)明書(shū)用藥條數(shù)占比最高。詳見(jiàn)表1。按科室、疾病分類(lèi)時(shí)，由于同一患兒存在就診不同科室和患多種疾病的情況，計(jì)算所得總例數(shù)大于2 744例?？剖翌?lèi)型中的“其他”是指用藥條數(shù)和處方數(shù)少于70的16個(gè)科室，包括口腔科、骨科、整形美容激光門(mén)診、呼吸內(nèi)科、婦科、內(nèi)分泌科、消化內(nèi)科、癲癇專(zhuān)病門(mén)診、神經(jīng)內(nèi)科、腫瘤科門(mén)診、普外科、甲狀腺疾病門(mén)診、風(fēng)濕免疫科門(mén)診、心內(nèi)科、血透中心、血液科門(mén)診。疾病類(lèi)別中的“其他”是指用藥條數(shù)少于100的13種疾病，包括口腔類(lèi)疾病、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、外傷性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、發(fā)熱待查、循環(huán)系統(tǒng)疾病、營(yíng)養(yǎng)類(lèi)疾病、腫瘤類(lèi)疾病、代謝性疾病、婦科類(lèi)疾病。

表1 門(mén)急診患兒超藥品說(shuō)明書(shū)用藥基本信息Tab.1 Basic information of off－label drug use in children in the outpatient and emergency department

2.2 藥品分類(lèi)

處方中共涉及320種藥品，數(shù)量排前7位大類(lèi)藥理分類(lèi)（非表2中藥理學(xué)分類(lèi)）藥物共占總用藥醫(yī)囑的81.88%，其中超藥品說(shuō)明書(shū)用藥條數(shù)占比居前4位的分別為皮膚科用藥、耳鼻喉科用藥、中成藥、消化系統(tǒng)用藥。詳見(jiàn)表2。表中“其他”是指用藥條數(shù)少于300的10種藥理學(xué)分類(lèi)，包括抗變態(tài)反應(yīng)藥物、麻醉藥及其輔助用藥、營(yíng)養(yǎng)類(lèi)藥物、生物制品、激素及影響內(nèi)分泌藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、循環(huán)系統(tǒng)用藥、影響免疫功能的藥物、抗腫瘤藥、抗痛風(fēng)藥。

表2 門(mén)急診患兒超藥品說(shuō)明書(shū)用藥分類(lèi)Tab.2 Types of off－label drug use in children in the outpatient and emergency department

2.3 用藥類(lèi)型

共有3 279條超藥品說(shuō)明書(shū)用藥，涉及用藥類(lèi)型9 523條，排名居前3位的類(lèi)型為超劑量、超年齡、超給藥頻次，合計(jì)占83.59%。且以皮膚科用藥的占比最高。詳見(jiàn)表3。表中“其他”是指用藥條數(shù)少于100的7個(gè)藥理分類(lèi)，包括生物制品、激素及影響內(nèi)分泌藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、循環(huán)系統(tǒng)用藥、影響免疫功能的藥物、抗腫瘤藥、抗痛風(fēng)藥。

表3 門(mén)急診患兒超藥品說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型及藥品分類(lèi)Tab.3 Types of off－label drug use and drug classification in children in the outpatient and emergency department

2.4 風(fēng)險(xiǎn)因素分析

結(jié)果見(jiàn)表4。表中“其他”是指用藥條數(shù)或處方數(shù)少于70的16個(gè)科室，包括口腔科、骨科、整形美容激光門(mén)診、呼吸內(nèi)科、婦科、內(nèi)分泌科、消化內(nèi)科、癲癇專(zhuān)病門(mén)診、神經(jīng)內(nèi)科、腫瘤科門(mén)診、普外科、甲狀腺疾病門(mén)診、風(fēng)濕免疫科門(mén)診、心內(nèi)科、血透中心、血液科門(mén)診。

表4 門(mén)急診患兒超藥品說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)因素分析Tab.4 Risk factors of off－label drug use in children in the outpatient and emergency department

3 討論

3.1 超藥品說(shuō)明書(shū)用藥基本情況

與國(guó)內(nèi)同類(lèi)研究相比［11－13］，我院患兒超藥品說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率已處于較高水平［14］，且與國(guó)外文獻(xiàn)［15］的調(diào)查結(jié)果一致。提示我院患兒超藥品說(shuō)明書(shū)用藥形勢(shì)嚴(yán)峻，應(yīng)引起高度重視。本研究中，男性患兒超藥品說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率顯著高于女性患兒（P＜0.05），與張伶俐等［5］的研究結(jié)果不一致，分析可能與不同地區(qū)患兒性別構(gòu)成比不同有關(guān)。新生兒組的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率高于其余患兒年齡組（P＜0.05），表明超藥品說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率年齡分組與用藥占比無(wú)關(guān)，但考慮新生兒組占比與其余患兒年齡組差異較大，可能與真實(shí)世界的情況有差異，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證。在藥物臨床試驗(yàn)中，基于醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的考慮，兒童群體（特別是新生兒群體）不作為試驗(yàn)的對(duì)象，制藥企業(yè)無(wú)法對(duì)新生兒用藥的安全性、合理性進(jìn)行有效評(píng)估［16］，由此造成新生兒組超藥品說(shuō)明書(shū)用藥情況高發(fā)。本研究中超藥品說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率最低年齡組為嬰幼兒組，與國(guó)外研究［14］結(jié)果略有差異。超藥品說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率排名居前2位的科室為皮膚科、泌尿科，疾病分類(lèi)與科室分類(lèi)情況一致，與國(guó)內(nèi)同類(lèi)研究［17］調(diào)查結(jié)果一致。吳佳佳［18］曾報(bào)道，2016年兒童用藥安全調(diào)查報(bào)告白皮書(shū)提到，中國(guó)6 000多家制藥企業(yè)中，僅10余家為專(zhuān)業(yè)的兒童制藥企業(yè)。且國(guó)產(chǎn)藥物的批文中兒童藥物占比僅2%，這直接造成我國(guó)兒童群體專(zhuān)科用藥信息太少［19］，警示兒童群體用藥劑型和規(guī)格較缺乏，形勢(shì)已非常嚴(yán)峻。

本研究中，非基本藥物的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率顯著高于基本藥物（P＜0.05）。通常，醫(yī)師對(duì)此類(lèi)藥物的用法掌握更準(zhǔn)確。而非基本藥物的臨床試驗(yàn)時(shí)間遠(yuǎn)短于基本藥物，安全性、用藥信息不如基本藥物完整，造成其超藥品說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率高。OTC藥的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率也顯著高于處方藥（P＜0.05）。OTC藥雖是非醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員也能安全使用的藥物，但其藥品說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容老舊、不能及時(shí)更新，也易造成其超藥品說(shuō)明書(shū)用藥高發(fā)。在藥理學(xué)分類(lèi)中，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥條數(shù)占比最高的為呼吸系統(tǒng)用藥，而超藥品說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率排名居前4位的藥理學(xué)分類(lèi)為皮膚科用藥、耳鼻喉科用藥、中成藥、消化系統(tǒng)用藥，表明超藥品說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率與藥品的用量高低無(wú)關(guān)。與國(guó)外研究結(jié)果［14］存在一定差異。提示該結(jié)果存在地域差異。另外，各藥理學(xué)分類(lèi)的用藥占比符合兒童的用藥特點(diǎn)和發(fā)病特征，如我院患兒以呼吸道疾病、消化道疾病為主，兒童期感染性疾病發(fā)生率高，易獲得相應(yīng)的用藥信息資料。而兒童皮膚科、耳鼻喉科等專(zhuān)科藥品的藥品說(shuō)明書(shū)中基本未闡述兒童群體用藥的用法用量，或兒童用藥安全性尚未確立。故丁酸氫化可的松乳膏、地奈德乳膏等皮膚科藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中均未見(jiàn)兒童用法用量，其中地奈德乳膏長(zhǎng)期使用還會(huì)影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育，這些均為兒童用藥的安全隱患，同時(shí)再次提示醫(yī)院急需加強(qiáng)監(jiān)管及規(guī)范醫(yī)師對(duì)患兒的專(zhuān)科用藥。

3.2 超藥品說(shuō)明書(shū)的用藥類(lèi)型

本院患兒超藥品說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型主要為超劑量、超年齡、超給藥頻次，且主要涉及的藥理學(xué)分類(lèi)為皮膚科用藥、中成藥、耳鼻喉科用藥。與全球門(mén)診兒童超藥品說(shuō)明書(shū)用藥系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果［14］比較略有差異。推測(cè)是由于國(guó)內(nèi)外醫(yī)療環(huán)境及判斷標(biāo)準(zhǔn)不同所致。超藥品說(shuō)明書(shū)用藥高發(fā)類(lèi)型為超劑量用藥，主要由于在患兒的臨床藥物治療中，頻頻發(fā)生臨床醫(yī)師只能根據(jù)經(jīng)驗(yàn)用藥或?qū)⒊扇怂幬餃p量用于患兒的情況，但這種治療方法非常缺乏科學(xué)依據(jù)（又稱(chēng)“孤兒治療”［20］），人為分割藥片所得的劑量很難確定是否達(dá)到患兒需要的治療劑量，且更易造成藥物過(guò)量（導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)增加）、減量（導(dǎo)致藥物無(wú)效）等結(jié)果［21］。患兒正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，機(jī)體的各器官尚未發(fā)育成熟，肝腎功能情況未知［22］，對(duì)其進(jìn)行超藥品說(shuō)明書(shū)用藥，極易出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)及藥源性相關(guān)疾病。GORE等［4］通過(guò)文獻(xiàn)檢索匯總數(shù)據(jù)證實(shí)，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥與藥品不良反應(yīng)之間存在顯著關(guān)聯(lián)?，F(xiàn)已有國(guó)外研究數(shù)據(jù)表明，60%～67%的藥品不良反應(yīng)與超藥品說(shuō)明書(shū)用藥相關(guān)［23－24］，因此，我院更應(yīng)重視超藥品說(shuō)明書(shū)用藥可能給患兒帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和危害問(wèn)題。

3.3 超藥品說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)因素

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因素分析結(jié)果可知，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)程度，非基本藥物明顯高于基本藥物，OTC藥明顯高于處方藥，男性患兒明顯高于女性患兒，新生兒組患兒明顯高于其余年齡組患兒，皮膚科、泌尿科明顯高于其他科室。這些研究結(jié)果可為我國(guó)兒童的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥提供參考依據(jù)。但本文仍有不足之處，如僅為回顧性分析，研究對(duì)象范圍過(guò)窄，故所得結(jié)果僅能反映我院患兒超藥品說(shuō)明書(shū)用藥情況，不能代表其他地區(qū)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)情況?？剖绎L(fēng)險(xiǎn)因素分類(lèi)中，急診科分類(lèi)無(wú)顯著差異，造成該結(jié)果與真實(shí)結(jié)果不同。為了進(jìn)一步探索兒童超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的規(guī)律，為該群體用藥提出建設(shè)性意見(jiàn)，還需聯(lián)合不同地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步研究以驗(yàn)證。

3.4 小結(jié)

藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容陳舊與醫(yī)學(xué)實(shí)踐不斷發(fā)展的矛盾，是導(dǎo)致超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的主要原因［25］。如今，國(guó)際各國(guó)均專(zhuān)為兒童群體的安全用藥做了相應(yīng)保障——如美國(guó)通過(guò)30年的發(fā)展，已成功建立一套系統(tǒng)的兒童用藥安全的保障體系；歐洲藥品管理局（EMA）中設(shè)有專(zhuān)門(mén)的兒科專(zhuān)家委員會(huì)［26］；英國(guó)于2005年發(fā)布了第1版《英國(guó)國(guó)家兒童處方集》；世界衛(wèi)生組織（WHO）也發(fā)布了第1版《WHO兒童示范處方集》。至此，我國(guó)理應(yīng)出臺(tái)相關(guān)法規(guī)或指南，建立健全醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)章制度，為切實(shí)保障兒童群體的安全合理用藥做準(zhǔn)備。具體措施可通過(guò)建立全國(guó)兒童藥物臨床試驗(yàn)協(xié)作網(wǎng)，開(kāi)展多中心研究［27］，或建立全國(guó)兒童群體的藥品不良反應(yīng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，積累大數(shù)據(jù)分析其用藥風(fēng)險(xiǎn)［28］。還可加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)師和藥師進(jìn)行兒童安全用藥知識(shí)的科普教育，在保障兒童用藥安全的同時(shí)，規(guī)避醫(yī)師的醫(yī)療責(zé)任風(fēng)險(xiǎn)。需特別指出，推動(dòng)藥物治療學(xué)的發(fā)展，拓展藥物的使用范圍，在某種程度上是對(duì)目前不完善的藥品審批制度的補(bǔ)充。應(yīng)辨證看待超藥品說(shuō)明書(shū)用藥，正視其在臨床治療活動(dòng)中發(fā)揮的積極作用，揚(yáng)長(zhǎng)避短，確保臨床用藥的有效性和安全性。