西地那非聯(lián)合低分子量肝素治療胎兒可疑生長(zhǎng)受限臨床評(píng)價(jià)*

錢同剛，王 倩，李 娟，張 穎，翟麗莉

（1.河北省遵化市人民醫(yī)院超聲診斷科，河北 唐山064200；2.河北省唐山市婦幼保健院產(chǎn)科，河北 唐山063000；3.河北省唐山市人民醫(yī)院麻醉科，河北 唐山063001）

胎兒生長(zhǎng)受限是妊娠期常見(jiàn)的胎兒發(fā)育異常和生長(zhǎng)遲緩現(xiàn)象，表現(xiàn)為胎兒的體質(zhì)量低于同胎齡胎兒平均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差［1］，是妊娠期胎兒死亡的主要原因，也是新生兒健康狀況的主要影響因素。目前，胎兒生長(zhǎng)受限在婦產(chǎn)科臨床的總體發(fā)病率為5%～10%，已成為產(chǎn)科嚴(yán)重的并發(fā)癥［2］。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為主要與母體營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)、胎盤因素、臍帶因素等有關(guān)，最直接的原因是子宮－胎盤血流灌注不足導(dǎo)致胎兒營(yíng)養(yǎng)缺乏［3］?；诖?，應(yīng)著力改善胎兒生長(zhǎng)受限患者子宮－胎盤的血流情況，同時(shí)給予患者充足的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，以改善胎兒的營(yíng)養(yǎng)狀況。既往研究中常在營(yíng)養(yǎng)支持治療基礎(chǔ)上增加低分子量肝素、阿司匹林、丹參、硫酸鎂等藥物治療，但總體療效欠佳［4－5］。西地那非是磷酸二酯酶選擇性抑制劑，具有血管擴(kuò)張和增加血流的作用，既往用于勃起功能障礙的治療，還能增加子宮血流，增強(qiáng)雌激素誘導(dǎo)的血管舒張作用［6］。本研究中對(duì)胎兒生長(zhǎng)受限患者給予西地那非聯(lián)合低分子量肝素治療，觀察臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：超聲檢測(cè)發(fā)現(xiàn)可疑胎兒生長(zhǎng)受限，符合《胎兒生長(zhǎng)受限專家共識(shí)（2019版）》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；單胎妊娠；產(chǎn)前檢查未見(jiàn)胎兒畸形等?；颊咦栽讣尤氡卷?xiàng)研究，能配合完成整個(gè)治療及評(píng)估過(guò)程。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性染色體異常；胎兒畸形；合并高血壓、糖尿病等并發(fā)癥；伴精神障礙，不能配合治療；對(duì)本研究擬用藥物過(guò)敏；基礎(chǔ)資料、臨床資料缺失或不完整。

病例選擇與分組：選取遵化市人民醫(yī)院2018年4月至2020年4月收治的胎兒可疑生長(zhǎng)受限的患者116例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各58例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝58）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n＝58）

1.2 方法

兩組患者均給予胎兒生長(zhǎng)受限的基礎(chǔ)治療，入院后予嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，患者取左側(cè)臥位，視癥狀給予間斷性吸氧，并予高蛋白和高能量飲食；并予低分子量肝素鈉注射液（杭州九源基因工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980114，規(guī)格為每支含1 mL∶2 500 IU）皮下注射，每次1 mL，每日2次。觀察組患者加用枸櫞酸西地那非片（廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143255，規(guī)格為每片按C22H30N6O4S計(jì)50 mg）口服，每次25 mg，每日3次。兩組均以2周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

采用E8型彩色多普勒超聲診斷儀（美國(guó)GE公司）檢測(cè)胎兒發(fā)育指標(biāo)，測(cè)量患者的宮高及胎兒的頭圍、腹圍、雙頂徑、股骨長(zhǎng)，并計(jì)算增長(zhǎng)值。分別于治療前后監(jiān)測(cè)患者的臍動(dòng)脈血流，記錄胎盤血管指數(shù)，包括血管化指數(shù)（VI）、血管化－血流指數(shù)（VFI）、血流阻力指數(shù)（RI）。采集患者空腹靜脈血各約3 mL，置含乙二胺四乙酸二鈉抗凝管中，以5424R型臺(tái)式高速離心機(jī)（德國(guó)Eppendorf公司）5 000 r／min離心10 min（離心半徑8 cm），分離，得血清，以FMQ－9013C型放射免疫分析儀（福瑞潤(rùn)澤生物科技有限公司）檢測(cè)胎盤表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、胎 盤 生 長(zhǎng) 因 子（PLGF）、血 管 內(nèi) 皮 生 長(zhǎng) 因 子（VEGF）水平，試劑盒購(gòu)自北京凱茵生物科技有限公司，操作步驟按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。觀察胎兒娩出后新生兒不良結(jié)局，包括胎兒窘迫、胎盤早剝、早產(chǎn)、新生兒窒息、低體質(zhì)量新生兒等。觀察患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表6。

表2 兩組胎兒發(fā)育指標(biāo)比較（±s，cm，n＝58）Tab.2 Comparison of development parameters of fetus between the two groups（±s，cm，n＝58）

表2 兩組胎兒發(fā)育指標(biāo)比較（±s，cm，n＝58）Tab.2 Comparison of development parameters of fetus between the two groups（±s，cm，n＝58）

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表3 兩組患者胎盤血管指數(shù)比較（±s，n＝58）Tab.3 Comparison of placental vascular indexes between the two groups（±s，n＝58）

表3 兩組患者胎盤血管指數(shù)比較（±s，n＝58）Tab.3 Comparison of placental vascular indexes between the two groups（±s，n＝58）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4同。Note:Compared with those before treatment，*P＜0.05，as well as Tab.4.

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表4 兩組患者的生長(zhǎng)因子水平比較（±s，n＝58）Tab.4 Comparison of growth factor levels between the two groups（±s，n＝58）

表4 兩組患者的生長(zhǎng)因子水平比較（±s，n＝58）Tab.4 Comparison of growth factor levels between the two groups（±s，n＝58）

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表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n＝58］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n＝58］

3 討論

胎兒生長(zhǎng)受限是一種病因機(jī)制復(fù)雜的妊娠期并發(fā)癥，胎盤血流供應(yīng)不足導(dǎo)致的胎兒營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充缺乏是最直接原因［8］。故對(duì)其治療可從補(bǔ)充機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)攝入、改善胎盤、臍帶血流供應(yīng)等途徑著手。低分子量肝素是臨床治療胎兒生長(zhǎng)受限的常用藥物，其主要通過(guò)增加抗凝血酶Ⅲ活性，有效降低孕婦胎盤臍帶血液黏稠度，減輕血管阻力，從而改善其血液高凝狀態(tài)，有效促進(jìn)患者的血液循環(huán)，增加胎盤的血流供應(yīng)［8－9］。應(yīng)用低分子量肝素還可維持血液流動(dòng)的穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)宮內(nèi)微環(huán)境，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。但隨著應(yīng)用的增加，低分子量肝素對(duì)胎兒生長(zhǎng)受限的緩解能力仍有不足，且僅從抗凝角度改善血流狀態(tài)，對(duì)血液黏稠度不高的胎盤無(wú)改善效果。

表5 兩組新生兒不良結(jié)局發(fā)生情況比較［例（%），n＝58］Tab.5 Comparison of incidence of adverse neonatal outcomes between the two groups［case（%），n＝58］

西地那非的既往適應(yīng)證為男性勃起功能障礙，也有用于胎盤生長(zhǎng)受限治療的報(bào)道［10］。本研究中，觀察組患者的宮高及胎兒的頭圍、腹圍、雙頂徑、股骨長(zhǎng)的增長(zhǎng)值均明顯高于對(duì)照組；超聲檢查發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的VI和VFI值均明顯高于對(duì)照組，RI明顯低于對(duì)照組。表明西地那非可改善胎盤的血流參數(shù)，促進(jìn)胎兒發(fā)育。西地那非能通過(guò)抑制磷酸二酯酶而升高細(xì)胞內(nèi)的鳥苷酸水平，進(jìn)而增加機(jī)體一氧化氮的釋放，促使血管平滑肌舒張，從而增加子宮胎盤的血流量；且可增強(qiáng)雌激素誘導(dǎo)的血管舒張作用［11－12］。另外，西地那非還可通過(guò)改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，舒張患者子宮肌層分離出的小動(dòng)脈，減小血流阻力，增加胎盤的血流灌注［13］。EGF和PLGF均為胎盤生長(zhǎng)的重要生長(zhǎng)因子，促進(jìn)胎兒組織、器官的發(fā)育及功能成熟，誘導(dǎo)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)及分化。VEGF是血管生成的關(guān)鍵始動(dòng)因子，促進(jìn)血管增生與增加血管通透性［14］。本研究中，觀察組患者的各項(xiàng)生長(zhǎng)因子水平均明顯高于對(duì)照組，表明西地那非能增加胎盤血管數(shù)量及血管壁的厚度，促進(jìn)胎盤的生長(zhǎng)。觀察組胎兒窘迫、胎盤早剝、早產(chǎn)、新生兒窒息、低體質(zhì)量新生兒等不良結(jié)局發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，表明西地那非的應(yīng)用能改善胎盤的血流供應(yīng)，使胎兒能汲取充足的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，滿足胎盤的正常生長(zhǎng)發(fā)育。胎兒的妊娠過(guò)程恢復(fù)正常，分娩后的不良結(jié)局也隨之減少。且觀察組增加西地那非治療的不良反應(yīng)未明顯增加。

綜上所述，西地那非聯(lián)合低分子量肝素治療胎兒可疑生長(zhǎng)受限，能改善患者的臍血流參數(shù)，促進(jìn)胎兒發(fā)育，上調(diào)生長(zhǎng)因子水平，降低新生兒不良結(jié)局發(fā)生率。