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    HPLC法測定5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮中的有關物質(zhì)

    2021-10-07 01:25:14陳玉青萬國盛蘭公劍
    化工技術與開發(fā) 2021年9期
    關鍵詞:二酮液相色譜儀吲哚

    王 恩,陳玉青,萬國盛,林 萍,蘭公劍

    (南京正大天晴制藥有限公司,江蘇 南京 210046)

    蘋果酸舒尼替尼是美國輝瑞制藥研制的一種多靶點抗腫瘤藥物,臨床上用于治療不能手術的晚期腎細胞癌、甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤,以及不可切除及轉(zhuǎn)移性高分化進展期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤等。2018年蘋果酸舒尼替尼進入國家醫(yī)保目錄,未來隨著醫(yī)保放量,蘋果酸舒尼替尼在國內(nèi)的市場潛力會進一步得到釋放。

    5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮是蘋果酸舒尼替尼的合成起始物料[1-2],目前尚未有產(chǎn)品中有關物質(zhì)的檢測方法的報道[3-4],因此本研究采用HPLC,建立了蘋果酸舒尼替尼合成起始物料5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮的有關物質(zhì)的檢測方法,以期為這一產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供新的方法。

    1 儀器與藥劑

    1.1 儀器

    Thermo U3000高效液相色譜儀,Mettler XS105電子分析天平。

    1.2 藥劑

    供試品(上海瀚鴻,批號BH-B71291-180201),雜質(zhì)A對照品(南京華威,批號17HW34022a-2),雜質(zhì)B對照品(南京華威,批號17HW34022a-3)。甲醇、乙腈、辛烷磺酸鈉、磷酸氫二鉀均為色譜級,水為自制超純水。

    2 實驗方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    色 譜 柱:YMC-Pack ODS-A(250mm×4.6mm,5μm);含0.04%辛烷磺酸鈉的0.013mol·L-1磷酸氫二鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH=7.1)為流動相A,乙腈為流動相B,按表1進行梯度洗脫,流速1.2mL·min-1,柱溫30℃,檢測波長244nm,進樣量5μL。

    表1 梯度洗脫設計

    2.2 溶液的制備

    供試品溶液:精密稱定10mg的5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮,置于10mL量瓶中,加甲醇溶解后稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。

    對照溶液:精密量取供試品溶液1mL,置于100mL量瓶中,用甲醇稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。

    系統(tǒng)適用性溶液:分別取5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮及雜質(zhì)對照品A、B適量,用甲醇溶解并定量稀釋,配制成每1mL中約含5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮1.0mg、雜質(zhì)10μg的溶液,作為系統(tǒng)適用性溶液。

    2.3 專屬性

    2.3.1 系統(tǒng)適用性

    精密量取系統(tǒng)適用性溶液與空白溶劑各5μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,結(jié)果見圖1和圖2。結(jié)果表明,溶劑對主峰和雜質(zhì)峰無干擾,各雜質(zhì)峰與主峰之間均能有效分離。

    圖1 空白溶劑圖譜

    圖2 系統(tǒng)適用性溶液圖譜

    2.3.2 破壞實驗

    將5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮分別經(jīng)過酸(0.1mol·L-1鹽酸溶液)、堿(0.01mol·L-1氫氧化鈉溶液)、氧化(0.5%H2O2)、高溫(105℃)和光照(4500Lx光強)的破壞,取破壞后的溶液5μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖。結(jié)果顯示,5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮在酸、堿、氧化、高溫和光照等破壞條件下,有降解雜質(zhì)產(chǎn)生,降解雜質(zhì)峰與主峰均能有效分離。

    2.4 線性關系

    分別取5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮與雜質(zhì)對照品A、B適量,精密稱定,加甲醇溶解,制成每1mL約含1.0mg溶質(zhì)的溶液,作為貯備液。取上述貯備液各適量,依次用溶劑稀釋,制成每1mL中分別含0.5~30μg溶質(zhì)的系列濃度的混合溶液。精密量取上述系列濃度溶液各5μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,以質(zhì)量濃度為橫坐標(x),相應的峰面積為縱坐標(y),進行線性回歸分析,結(jié)果見表2。結(jié)果表明5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮與雜質(zhì)在質(zhì)量濃度0.5~30μg·mL-1范圍內(nèi)具有良好的線性關系。

    表2 結(jié)性回歸方程和相關系數(shù)

    2.5 校正因子

    采用線性方程的斜率計算雜質(zhì)A、B的校正因子,結(jié)果見表3。結(jié)果表明,雜質(zhì)B的校正因子為5.2,偏離自身對照法的校正因子使用范圍(0.2~5.0),在有關物質(zhì)的測定中,應采用外標法計算其含量。雜質(zhì)A的校正因子為1.4,可使用自身對照法計算該雜質(zhì)含量。其他單個雜質(zhì)按校正因子為1.0,采用自身對照法計算雜質(zhì)含量。

    表3 雜質(zhì)A、B的校正因子

    2.6 檢測限與定量限

    取對照品貯備液適量,精密稱定,配成一系列低濃度溶液,分別精密量取溶液5μL進樣分析。信噪比約為3時,對應的樣品量為檢測限。5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮、雜質(zhì)A、雜質(zhì)B的檢測限分別為0.61ng、0.48ng、0.16ng。信噪比約為10時,對應的樣品量為定量限,5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮、雜質(zhì)A、雜質(zhì)B的定量限分別為2.1ng、1.6ng、0.53ng。

    2.7 回收率

    稱取5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮,分別定量加入雜質(zhì)對照品A、B,配制成含雜質(zhì)限度分別為50%、100%、150%的加標供試品溶液。取上述溶液進樣,記錄色譜圖,計算雜質(zhì)回收率,結(jié)果見表4。結(jié)果表明,雜質(zhì)回收率的考察結(jié)果符合要求,方法的準確度良好。

    表4 雜質(zhì)回收率

    2.8 溶液穩(wěn)定性

    按照2.2的方法制備供試品溶液,分別于0、2、5、7、9、12h進樣,記錄色譜圖。結(jié)果表明,各時間點下,雜質(zhì)A峰面積的RSD為0.6%(n=6),雜質(zhì)B均未檢出,所有雜質(zhì)峰面積總和的RSD為4.5%(n=6),無新增雜質(zhì)產(chǎn)生,說明供試品溶液的穩(wěn)定性良好。

    2.9 耐用性

    適當調(diào)整色譜參數(shù)(柱溫30℃±5℃,流速1.2 mL·min-1±0.1 mL·min-1,流 動 相B相 比 例5%±1%,檢測波長244nm±2nm),考察供試品溶液中的主峰與雜質(zhì)峰的分離情況。結(jié)果表明,主峰與相鄰雜質(zhì)峰間的分離度均大于1.5,供試品中雜質(zhì)的檢測結(jié)果基本一致,說明本方法的耐用性良好。

    3 討論

    3.1 流動相的選擇

    在5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮的有關物質(zhì)的探究過程中,對比了流動相分別以有機酸、緩沖鹽、離子對試劑作為添加劑時的分離效果。結(jié)果表明,采用有機酸時,雜質(zhì)無法有效分離;采用緩沖鹽,雜質(zhì)峰形有所改善,但保留性稍差;采用離子對試劑,雜質(zhì)有保留但峰形較差。因此最終決定采用緩沖鹽與離子對試劑組合的流動相體系。

    3.2 檢測波長的選擇

    5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮在波長244nm處有特征吸收峰,雜質(zhì)A、B在244nm附近也有較大吸收,足以保證檢測的靈敏度,因此選擇244nm作為有關物質(zhì)的檢測波長。

    3.3 不同企業(yè)起始物料的影響

    研究結(jié)果顯示,不同企業(yè)的5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮,雜質(zhì)水平的差異顯著。由于雜質(zhì)會參與反應,極易傳導至下一步產(chǎn)物,會對最終產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生較大影響,因此,起始物料的質(zhì)量控制非常關鍵。本方法可以對各企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量進行對比,如有較大雜質(zhì)檢出,則提示應對生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化,以進一步降低雜質(zhì)含量。若使用雜質(zhì)含量較大的產(chǎn)品生產(chǎn)蘋果酸舒尼替尼時,應進行充分的風險評估。

    4 小結(jié)

    本研究基于高效液相色譜儀,建立了5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮中有關物質(zhì)的檢測方法,并對方法的靈敏度、精密度和準確度進行了評價。該方法簡便、準確,可用于5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮的質(zhì)量檢測。

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